Modelo Matemático E Computacional Para O Estudo De Evolução E Adaptação Viral Com Presença De Reservatório
Data
2017-05-25
Autores
Gorzoni, Bruno Zanardo 
Orientadores
Janini, Luiz Mario Ramos
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
Abstract The theory of lethal mutagenesis predicts that RNA virus populations could become extinct by reduction of their mean replication capacity (mean number of progeny per infected cell), triggered by the elevation of detrimental mutation rates. However, there are RNA viruses, such as HIV-1, capable of escaping extinction, even after long ART (Antiretroviral Therapy) periods due to the presence of an integrated latent viral reservoir. We believe that the reservoir can play an important role in the evolution of viral populations, acting as an evolutionary strategy to delay its own extinction. We developed a mathematical model to emulate the reservoir by applying the concept of aging to particles integrated in cells with latent infection. By adding ages to particles, we sought to represent the latent reservoir containing resting cells harboring the integrated viral genome. We implemented the model as a user-friendly program, which is an upgrade from a previous published model by our group, which is capable of performing simulations and displaying the results in real time. In our results, we show that the emulated reservoir delays viral extinction in comparison to simulations performed without reservoir. We believe that there is a strong indication that the reservoir could even avoid complete extinction in certain adaptive scenarios helping the virus population to escape from the lethal mutagenesis. According to our simulations, the reservoir can act as a viral population memory retaining particles with greater replication capacity that have been lost from the replicating viral population. The reintroduction of highly replicative particles allows the population to survive for longer periods even in the presence of elevated mutation rates.
Resumo A teoria da mutagênese letal prevê que populações de vírus de RNA poderiam se extintas pela redução de sua capacidade replicativa média (número médio de progênies por célula infectada), desencadeada pela elevação das taxas de mutação deletérias. No entanto, existem vírus RNA, como o HIV-1, capazes de escapar à extinção, mesmo após longos períodos de ART (Terapia Antirretroviral) devido à presença de um reservatório viral integrado às células latentes. Acreditamos que o reservatório pode desempenhar um papel importante na evolução das populações virais, atuando como uma estratégia evolutiva para adiar sua própria extinção. Desenvolvemos um modelo matemático para emular o reservatório aplicando o conceito de envelhecimento ás partículas integradas em células latentes infectadas. Ao adicionar idades às partículas, procuramos representar o reservatório latente contendo células em repouso que abrigam o genoma viral integrado. Implementamos o modelo como um programa de fácil manuseio, que é uma modificação de um modelo anterior publicado por nosso grupo, que é capaz de executar simulações e exibir os resultados em tempo real. Em nossos resultados, mostramos que o reservatório emulado retarda a extinção viral em comparação com simulações realizadas sem reservatório. Acreditamos que há uma forte indicação de que o reservatório poderia mesmo evitar a extinção completa em certos cenários adaptativos ajudando a população de vírus a escapar da mutagênese letal. De acordo com nossas simulações, o reservatório pode atuar como uma memória populacional viral contendo partículas com maior capacidade replicativa que foram perdidas da população viral replicante. A reintrodução de partículas altamente replicativas permite que a população persista por períodos mais longos, mesmo na presença de elevadas taxas mutacionais.
Resumo A teoria da mutagênese letal prevê que populações de vírus de RNA poderiam se extintas pela redução de sua capacidade replicativa média (número médio de progênies por célula infectada), desencadeada pela elevação das taxas de mutação deletérias. No entanto, existem vírus RNA, como o HIV-1, capazes de escapar à extinção, mesmo após longos períodos de ART (Terapia Antirretroviral) devido à presença de um reservatório viral integrado às células latentes. Acreditamos que o reservatório pode desempenhar um papel importante na evolução das populações virais, atuando como uma estratégia evolutiva para adiar sua própria extinção. Desenvolvemos um modelo matemático para emular o reservatório aplicando o conceito de envelhecimento ás partículas integradas em células latentes infectadas. Ao adicionar idades às partículas, procuramos representar o reservatório latente contendo células em repouso que abrigam o genoma viral integrado. Implementamos o modelo como um programa de fácil manuseio, que é uma modificação de um modelo anterior publicado por nosso grupo, que é capaz de executar simulações e exibir os resultados em tempo real. Em nossos resultados, mostramos que o reservatório emulado retarda a extinção viral em comparação com simulações realizadas sem reservatório. Acreditamos que há uma forte indicação de que o reservatório poderia mesmo evitar a extinção completa em certos cenários adaptativos ajudando a população de vírus a escapar da mutagênese letal. De acordo com nossas simulações, o reservatório pode atuar como uma memória populacional viral contendo partículas com maior capacidade replicativa que foram perdidas da população viral replicante. A reintrodução de partículas altamente replicativas permite que a população persista por períodos mais longos, mesmo na presença de elevadas taxas mutacionais.