Concentração de ferro hepático na hepatite C crônica: relação com ativação de células estreladas hepáticas e resposta à terapia antiviral
Data
2010-09-29
Autores
Pereira, Patrícia da Silva Fucuta 
Orientadores
Ferraz, Maria Lucia Cardoso Gomes
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Background: The complex relationship between liver iron and fibrosis progression in chronic hepatitis C, possibly mediated by activation of hepatic stellate cells (HSC), as well as the impact of iron depositions on sustained virological response (SVR) to antiviral therapy remain inconclusive. Aims: To evaluate the relationship between hepatic iron concentration (HIC) and HSC activation and the influence of HIC on SVR. Patients and Methods: Patients with chronic hepatitis C and liver biopsy with tissue iron quantification by atomic absorption spectrophotometry were eligible for HSC measurement. Of these patients, those receiving ribavirin and interferon based therapy (24 or 48 weeks) were included for the assessment of the relationship between SVR and HIC. Fibrosis and necroinflammatory activity were classified according to the Brazilian Society of Pathology. Activated HSC measurement was carried out by immunohistochemical test with anti-smooth muscle ¥á-actin antibody; these cells were semiquantified according to the modified Schimitt-Graff et al. score, graded in the lobular (zone 1 and zones 2-3) and mesenchymal (portal tracts/fibrous septa) compartments. Spearman.s correlation coefficient was used to identify the association of HIC, activated HSC, necroinflammatory activity and fibrosis variables. HIC was compared in patients with and without SVR by Mann-Whitney and Fisher.s exact tests; p<0.05 was considered significant. Results: HSC was determined in 73 patients. A positive correlation was observed between activated HSC and necroinflammatory activity and fibrosis, when analyzed in zone 1, portal tracts/septa and total activated HSC score. The strongest association was observed in the portal tracts/septa: r=0.63 and p<0.001 for periportal activity; r=0.56 and p<0.001 for staging. There was no association between activated HSC and HIC in the different compartments (zone 1: r=-0.10 and p=0.40; zones 2-3: r=0.08 and p=0.49; portal tracts/septa: r=-0.22 and p=0.59). Fifty patients were included in the study of the relationship between SVR and HIC, with mean age of 46¡¾10 years; males 60%; genotype 1 in 70%; median HIC 459 ¥ìg/g. Only one patient (2%) had HIC above physiological thresholds. SVR was obtained in 18 of the 50 patients (36%). There was no HIC difference in patients with and without SVR (median of 556.8 ¥ìg/g and 444.3 ¥ìg/g, respectively, p=0.37). In the analysis of different HIC thresholds, it was observed that of the 39 patients with HIC ¡Â 800 ¥ìg/g, 28 did not respond to therapy, therefore establishing this cutoff value as a negative predictive value of 72%. The difference in SVR rates according to HIC ¡Â or > 800 ¥ìg/g reached statistical significance, p=0.04. Conclusions: HIC was not associated to greater HSC activation despite of the association of HSC activation with greater liver histological damage. In addition, HIC had a positive impact on SVR. Thus, in the context of physiological thresholds, there must be an optimal iron concentration range, which is beneficial for the host in relation with hepatitis C virus infection.
Introducao: A complexa relacao entre ferro hepatico e progressao da fibrose na hepatite C cronica, possivelmente mediada pela ativacao de celulas estreladas hepaticas (CEH), bem como o impacto dos depositos de ferro sobre a taxa de resposta virologica sustentada (RVS) a terapia antiviral permanecem inconclusivos. Objetivos: Avaliar a relacao entre concentracao de ferro hepatico (CHF) e ativacao de CEH e a influencia da CFH sobre a taxa de RVS. Metodos: Foram elegiveis para estudo das CEH pacientes com hepatite C cronica e biopsia hepatica com quantificacao de ferro no tecido por espectrofotometria de absorcao atomica. Dentre estes pacientes, os que foram submetidos a terapia baseada em interferon e ribavirina (24 ou 48 semanas) foram incluidos para analise da relacao entre RVS e CFH. Fibrose e atividade necroinflamatoria foram graduadas segundo a Sociedade Brasileira de Patologia. Pesquisa de CEH ativadas foi realizada por exame imuno-histoquimico com anticorpo contra ƒ¿-actina de musculo liso; estas celulas foram semi-quantificadas de acordo com o escore de Schimitt-Graff et al. modificado, graduadas no compartimento lobular (zona 1 e zonas 2-3) e mesenquimal (espaco-porta/septos). Para identificar associacao entre as variaveis CFH, CEH ativadas, atividade necroinflamatoria e fibrose, utilizou-se o coeficiente de correlacao de Spearman. CFH foi comparada entre pacientes com e sem RVS, empregando-se os testes Mann-Whitney e exato de Fisher; p<0,05 foi considerado significante. Resultados: Foi possivel determinacao das CEH em 73 pacientes. Correlacao positiva foi encontrada entre CEH ativadas e atividade necroinflamatoria e fibrose, quando analisadas na zona 1, espaco-porta/septos e escore total de CEH ativadas, sendo a mais forte associacao encontrada no compartimento espaco-porta/septos: r=0,63 e p<0,001 para atividade periportal; r=0,56 e p<0,001 para estadiamento. Nao houve associacao entre CEH ativadas e CFH, nos diversos compartimentos analisados (zona 1: r=-0,10 e p=0,40; zonas 2-3: r=0,08 e p=0,49; espaco-porta/septos: r=-0,22 e p=0,59). No estudo da relacao entre RVS e CFH foram incluidos 50 pacientes, com media de idade 46 }10 anos; genero masculino 60%; genotipo 1 em 70%; CFH mediana 459 ƒÊg/g. Apenas um paciente (2%) apresentou CFH acima dos limites fisiologicos. RVS, analisada por protocolo, foi obtida em 18 dos 50 pacientes (36%). Nao houve diferenca na CFH entre os pacientes com e sem RVS (mediana de 556,8 ƒÊg/g e 444,3 ƒÊg/g, respectivamente, p=0,37). Na analise das diferentes faixas de CFH, verificou-se que dentre os 39 pacientes com CFH . 800 ƒÊg/g, 28 nao responderam ao tratamento, conferindo a este nivel de corte um valor preditivo negativo de 72%. A diferenca nas taxas de RVS de acordo com CFH . ou > 800 ƒÊg/g alcancou significancia estatistica, p=0,04. Conclusoes: A CFH nao se associou a maior ativacao de CEH, a despeito da associacao desta ativacao com maior dano histologico hepatico. Alem disso, a CFH teve impacto positivo sobre a RVS. Assim, no contexto de limites fisiologicos, deve haver uma faixa otima de concentracao do ferro, que seja benefica para o hospedeiro na sua relacao com a infeccao pelo virus da hepatite C.
Introducao: A complexa relacao entre ferro hepatico e progressao da fibrose na hepatite C cronica, possivelmente mediada pela ativacao de celulas estreladas hepaticas (CEH), bem como o impacto dos depositos de ferro sobre a taxa de resposta virologica sustentada (RVS) a terapia antiviral permanecem inconclusivos. Objetivos: Avaliar a relacao entre concentracao de ferro hepatico (CHF) e ativacao de CEH e a influencia da CFH sobre a taxa de RVS. Metodos: Foram elegiveis para estudo das CEH pacientes com hepatite C cronica e biopsia hepatica com quantificacao de ferro no tecido por espectrofotometria de absorcao atomica. Dentre estes pacientes, os que foram submetidos a terapia baseada em interferon e ribavirina (24 ou 48 semanas) foram incluidos para analise da relacao entre RVS e CFH. Fibrose e atividade necroinflamatoria foram graduadas segundo a Sociedade Brasileira de Patologia. Pesquisa de CEH ativadas foi realizada por exame imuno-histoquimico com anticorpo contra ƒ¿-actina de musculo liso; estas celulas foram semi-quantificadas de acordo com o escore de Schimitt-Graff et al. modificado, graduadas no compartimento lobular (zona 1 e zonas 2-3) e mesenquimal (espaco-porta/septos). Para identificar associacao entre as variaveis CFH, CEH ativadas, atividade necroinflamatoria e fibrose, utilizou-se o coeficiente de correlacao de Spearman. CFH foi comparada entre pacientes com e sem RVS, empregando-se os testes Mann-Whitney e exato de Fisher; p<0,05 foi considerado significante. Resultados: Foi possivel determinacao das CEH em 73 pacientes. Correlacao positiva foi encontrada entre CEH ativadas e atividade necroinflamatoria e fibrose, quando analisadas na zona 1, espaco-porta/septos e escore total de CEH ativadas, sendo a mais forte associacao encontrada no compartimento espaco-porta/septos: r=0,63 e p<0,001 para atividade periportal; r=0,56 e p<0,001 para estadiamento. Nao houve associacao entre CEH ativadas e CFH, nos diversos compartimentos analisados (zona 1: r=-0,10 e p=0,40; zonas 2-3: r=0,08 e p=0,49; espaco-porta/septos: r=-0,22 e p=0,59). No estudo da relacao entre RVS e CFH foram incluidos 50 pacientes, com media de idade 46 }10 anos; genero masculino 60%; genotipo 1 em 70%; CFH mediana 459 ƒÊg/g. Apenas um paciente (2%) apresentou CFH acima dos limites fisiologicos. RVS, analisada por protocolo, foi obtida em 18 dos 50 pacientes (36%). Nao houve diferenca na CFH entre os pacientes com e sem RVS (mediana de 556,8 ƒÊg/g e 444,3 ƒÊg/g, respectivamente, p=0,37). Na analise das diferentes faixas de CFH, verificou-se que dentre os 39 pacientes com CFH . 800 ƒÊg/g, 28 nao responderam ao tratamento, conferindo a este nivel de corte um valor preditivo negativo de 72%. A diferenca nas taxas de RVS de acordo com CFH . ou > 800 ƒÊg/g alcancou significancia estatistica, p=0,04. Conclusoes: A CFH nao se associou a maior ativacao de CEH, a despeito da associacao desta ativacao com maior dano histologico hepatico. Alem disso, a CFH teve impacto positivo sobre a RVS. Assim, no contexto de limites fisiologicos, deve haver uma faixa otima de concentracao do ferro, que seja benefica para o hospedeiro na sua relacao com a infeccao pelo virus da hepatite C.
Descrição
Citação
PEREIRA, Patrícia da Silva Fucuta. Concentração de ferro hepático na hepatite C crônica: relação com ativação de células estreladas hepáticas e resposta à terapia antiviral. 2010. Tese (Doutorado) - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2010.