Análise do polimorfismo do gene do receptor de melatonina mtnr1b em mulheres com síndrome dos ovários policisticos em uso de metformina e antinconcepcional
Data
2014-02-12
Autores
Iwata, Margareth Chiharu 
Orientadores
Soares Junior, Jose Maria
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
INTRODUCTION.The polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder of reproductive age in women. The exact pathophysiological mechanism of the syndrome remains unclear, but it is believed that insulin and its receptor are involved. Hyperinsulinemia and its receptor defect. may contribute to the onset of ovarian and systemic hyperandrogenism as well as chronic anovulation. Melatonin is a hormone that can regulate insulin receptor sensitivity by tyrosine phosphorylation and also act on insulin secretion by pancreatic beta cells by MT2 receptor. Therefore, melatonin may be related to carbohydrate metabolism and thus, with PCOS pathogenesis. Studies have associated genetic alterations in MTNR1B gene encoding MT2 receptor with risk of developing type 2 diabetes. Another point in the PCOS would be the worsening of glucose tolerance with use of contraceptives, and patients with these polymorphisms could have worse outcome. Furthermore, if metformin was given, perhaps its action was not as effective. Therefore, we sought to evaluate the response of adolescents with PCOS using metformin and combined oral contraceptive, and analyze the influence of melatonin receptor gene polymorphisms in these patients. OBJECTIVE. identify four genetic polymorphisms of type 2 melatonin receptor correlating them with plasma glucose, plasma insulin and sex steroids; evaluate the use of insulin sensitizing drug (metformin) and therapy using etnilestradiol and cyproterone in adolescents with PCOS. METHODS. Prospective, randomized, double blind, placebo controlled clinical trial in adolescents with PCOS by Rotterdam criteria (2003), divided into group 1 - contraceptive (35 mcg ethinylestradiol + 2 mg of cyproterone acetate) and metformin 1500 mg / day; Group 2 - contraceptive and placebo. Time use: 6 months. Clinical parameters (BMI, waist-hip ratio, blood pressure, acanthosis nigricans, hirsutism, acne) and laboratory (AST, ALT, creatinine, FSH, LH, estradiol, total testosterone, androstenedione, SHBG, fasting and 2 hours after overload glucose and insulin, total cholesterol, HDL, LDL, triglycerides, melatonin) were evaluated. Polymorphisms rs10830963 C/G, rs12804291 C/T, rs3781638 A/C, 1387153 C/T by PCR and DNA sequencing. RESULTS. Polymorphisms were evaluated in 106 patients and the response to medication in 45 of them. Clinical improvement of hyperandrogenism was higher in the metformin and oral contraceptive group and not determined significant weight gain. Oral contraceptive plus placebo group showed significant increase in body mass index. Metformin and contraceptive determined marked reduction of LH, free testosterone and blood glucose and insulin parameters than in the placebo plus contraceptive after six months of treatment. There was no significant change in melatonin levels during the study. Adverse effects were greater in metformin plus contraceptive group. In the data before treatment, the polymorphism rs10830963 C/G determined higher values of fasting glucose; and rs3781638 polymorphism A/C determined lower insulin levels after glucose overload. During treatment, the polymorphism rs1387153 C/T determined elevated blood glucose levels, while rs12804291C/T and rs3781638 A/C determined increase and decrease, respectively, of total testosterone. CONCLUSIONS. The use of metformin may be safe in adolescents and the association of metformin may provide additional benefit in these patients, particularly in relation to body weight, carbohydrate metabolism and hyperandrogenism. MTNR1B gene polymorphisms are associated with metabolism of glucose and insulin and may influence the response to treatment with metformin and combined oral contraceptive.
Introdução. A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é a afecção endócrina feminina mais frequente no período reprodutivo. O exato mecanismo fisiopatológico da síndrome permanece incerto, mas acredita-se que a insulina e o seu receptor estejam envolvidos. A hiperinsulinemia e o defeito em seu receptor podem influenciar no aparecimento do hiperandrogenismo ovariano e sistêmico, bem como na anovulação crônica. A melatonina é um hormônio que pode regular a sensibilidade do receptor de insulina pela fosforilação da tirosina, além de atuar na secreção de insulina pelas células beta pancreáticas através de seu receptor do tipo MT2. Assim, estaria relacionada com o metabolismo de carboidratos e, consequentemente, com a fisiopatogênese da SOP. Estudos identificaram alterações no gene MTNR1B que codifica o receptor MT2 relacionadas com o risco de diabetes tipo 2. Outro ponto na SOP seria a piora da tolerância à glicose após uso de contraceptivos, e as pacientes com estes polimorfismos poderiam ter pior resultado e, além disso, se a metformina fosse ministrada, talvez sua ação não fosse tão eficaz. Por isto, buscou-se avaliar a resposta das adolescentes com SOP em uso de metformina e contraceptivo hormonal oral combinado, analisando a influência do polimorfismo gênico do receptor de melatonina nestas pacientes. Objetivo. identificar polimorfismos gênicos do receptor de melatonina tipo 2 correlacionando-os com glicemia, insulina plasmática e esteróides sexuais; avaliar pacientes adolescentes com SOP em uso de agentes sensibilizantes de insulina (metformina) e terapia com etnilestradiol e ciproterona. Métodos. Ensaio clínico prospectivo, randomizado, duplo cego e placebo controlado em adolescentes com diagnóstico de Síndrome dos Ovários Policísticos pelos critérios de Rotterdam (2003), divididas em grupo 1 - anticoncepcional (35 mcg de etnilestradiol + 2 mg de acetato de ciproterona) e metformina 1500 mg/dia; grupo 2 - anticoncepcional e placebo. Tempo de uso das medicações: 6 meses. Foram avaliados parâmetros clínicos (IMC, relação cintura quadril, pressão arterial, acantose nigricans, hirsutismo, acne) e laboratoriais (TGO, TGP, creatinina, FSH, LH, estradiol, testosterona total, androstenediona, SHBG, glicemia e insulinemia em jejum e 2h após sobrecarga, colesterol total e frações, triglicérides, melatonina). Foram avaliados os polimorfismos rs10830963 C/G, rs12804291 C/T, rs3781638 A/C, 1387153 C/T, através de PCR e sequenciamento automático. Resultados. Os polimorfismos foram avaliados em 106 pacientes e a resposta às medicações em 45 delas. A melhora clínica do hiperandrogenismo foi superior no grupo que recebeu metformina e contraceptivo hormonal oral e não determinou aumento significante de peso. O contraceptivo hormonal isolado apresentou incremento importante do índice de massa corpórea. A metformina associada ao contraceptivo determinou redução mais acentuada de LH, testosterona livre, bem como os parâmetros glicêmicos e insulínicos do que no grupo com contraceptivo isolado após seis meses de tratamento. Não houve alteração significante dos níveis de melatonina durante o estudo. Os efeitos adversos foram maiores no grupo com metformina associado ao contraceptivo. Nos dados antes do tratamento, o polimorfismo do receptor de melatonina tipo II rs10830963 C/G determinou valores mais elevados de glicemia de jejum. O polimorfismo rs3781638 A/C determinou menor insulinemia após sobrecarga glicêmica. Durante o tratamento, o polimorfismo rs1387153 C/T determinou maiores valores glicêmicos, enquanto o rs12804291C/T e o rs3781638 A/C determinaram aumento e diminuição, respectivamente, da testosterona total. Conclusões. O uso da metformina é seguro em adolescentes e a associação da metformina pode trazer benefícios adicionais nestas pacientes, principalmente em relação ao peso corporal, ao metabolismo de carboidratos e ao hiperandrogenismo. Polimorfismos do gene MTNR1B estão relacionados com o metabolismo de glicose e insulina e podem influenciar na resposta ao tratamento com anticoncepcional e metformina.
Introdução. A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é a afecção endócrina feminina mais frequente no período reprodutivo. O exato mecanismo fisiopatológico da síndrome permanece incerto, mas acredita-se que a insulina e o seu receptor estejam envolvidos. A hiperinsulinemia e o defeito em seu receptor podem influenciar no aparecimento do hiperandrogenismo ovariano e sistêmico, bem como na anovulação crônica. A melatonina é um hormônio que pode regular a sensibilidade do receptor de insulina pela fosforilação da tirosina, além de atuar na secreção de insulina pelas células beta pancreáticas através de seu receptor do tipo MT2. Assim, estaria relacionada com o metabolismo de carboidratos e, consequentemente, com a fisiopatogênese da SOP. Estudos identificaram alterações no gene MTNR1B que codifica o receptor MT2 relacionadas com o risco de diabetes tipo 2. Outro ponto na SOP seria a piora da tolerância à glicose após uso de contraceptivos, e as pacientes com estes polimorfismos poderiam ter pior resultado e, além disso, se a metformina fosse ministrada, talvez sua ação não fosse tão eficaz. Por isto, buscou-se avaliar a resposta das adolescentes com SOP em uso de metformina e contraceptivo hormonal oral combinado, analisando a influência do polimorfismo gênico do receptor de melatonina nestas pacientes. Objetivo. identificar polimorfismos gênicos do receptor de melatonina tipo 2 correlacionando-os com glicemia, insulina plasmática e esteróides sexuais; avaliar pacientes adolescentes com SOP em uso de agentes sensibilizantes de insulina (metformina) e terapia com etnilestradiol e ciproterona. Métodos. Ensaio clínico prospectivo, randomizado, duplo cego e placebo controlado em adolescentes com diagnóstico de Síndrome dos Ovários Policísticos pelos critérios de Rotterdam (2003), divididas em grupo 1 - anticoncepcional (35 mcg de etnilestradiol + 2 mg de acetato de ciproterona) e metformina 1500 mg/dia; grupo 2 - anticoncepcional e placebo. Tempo de uso das medicações: 6 meses. Foram avaliados parâmetros clínicos (IMC, relação cintura quadril, pressão arterial, acantose nigricans, hirsutismo, acne) e laboratoriais (TGO, TGP, creatinina, FSH, LH, estradiol, testosterona total, androstenediona, SHBG, glicemia e insulinemia em jejum e 2h após sobrecarga, colesterol total e frações, triglicérides, melatonina). Foram avaliados os polimorfismos rs10830963 C/G, rs12804291 C/T, rs3781638 A/C, 1387153 C/T, através de PCR e sequenciamento automático. Resultados. Os polimorfismos foram avaliados em 106 pacientes e a resposta às medicações em 45 delas. A melhora clínica do hiperandrogenismo foi superior no grupo que recebeu metformina e contraceptivo hormonal oral e não determinou aumento significante de peso. O contraceptivo hormonal isolado apresentou incremento importante do índice de massa corpórea. A metformina associada ao contraceptivo determinou redução mais acentuada de LH, testosterona livre, bem como os parâmetros glicêmicos e insulínicos do que no grupo com contraceptivo isolado após seis meses de tratamento. Não houve alteração significante dos níveis de melatonina durante o estudo. Os efeitos adversos foram maiores no grupo com metformina associado ao contraceptivo. Nos dados antes do tratamento, o polimorfismo do receptor de melatonina tipo II rs10830963 C/G determinou valores mais elevados de glicemia de jejum. O polimorfismo rs3781638 A/C determinou menor insulinemia após sobrecarga glicêmica. Durante o tratamento, o polimorfismo rs1387153 C/T determinou maiores valores glicêmicos, enquanto o rs12804291C/T e o rs3781638 A/C determinaram aumento e diminuição, respectivamente, da testosterona total. Conclusões. O uso da metformina é seguro em adolescentes e a associação da metformina pode trazer benefícios adicionais nestas pacientes, principalmente em relação ao peso corporal, ao metabolismo de carboidratos e ao hiperandrogenismo. Polimorfismos do gene MTNR1B estão relacionados com o metabolismo de glicose e insulina e podem influenciar na resposta ao tratamento com anticoncepcional e metformina.
Descrição
Citação
IWATA, Margareth Chiharu. Análise do polimorfismo do gene do receptor de melatonina mtnr1b em mulheres com síndrome dos ovários policisticos em uso de metformina e antinconcepcional. 2014. 132 f. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2014.