Efeitos da privação de sono paradoxal sobre a implantação e a progressão de metástases experimentais em modelo de melanoma murino
Data
2015-04-30
Autores
Marchioro, Laís de Oliveira 
Orientadores
Suchecki, Deborah
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Deprivation of REM sleep (PSP) is a stress induction model because it results in a increased concentrations of glucocorticoids (GCs) in humans (cortisol) and rodents (corticosterone) and others neurotransmitters stress-response-related via activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, which is able to produce many disorders resulting from prolonged and/or increased secretion of these hormones. Stress is associated with functional reduction of cytotoxic T cells and natural killer cells (NK), processes such as immune surveillance against tumors, the mainly role performed by these populations, genomic stability mechanisms and somatic mutations are affected. Thus, persistent activation of the HPA axis by sleep deprivation (PS) may contribute to the development and progression of some cancers. Melanoma is considered one of the hightest type of angiogenic and aggressive cancers in the world and remains in the lead of deaths from skin cancer in industrialized countries. It has a high capacity to escape from mechanisms that protect the body against it and has a high affinity for vital organs like lungs, liver and brain. Therefore, this study aimed to evaluate the effects of PSP in the development of melanoma lung metastases and the immunological mechanisms involved in the development of this cancer. Therefore, C57BL/6 male mice were inoculated with B16F10 melanoma murine strain cells and subjected to PSP protocol for 72 h after inoculation. Starting at day 8 until day 15 postinoculation, established through pilot experiments the will be show in sequence, the monitoring of metastasis and pulmonary immune populations and the analysis of pulmonary production of interferon gamma (IFN- ?), the main pro-inflammatory cytokine involved in inflammatory processes, and the functional activity of T cells began. Mice from the PSP group had decreased of lung metastases in all the days of evaluation when compared to the control group (CTL), a higher percentage of NK cells and higher concentrations of IFN-?. NK cells are an essential population of killer cells against mutagenic processes and it was the mainly responsible for the restraining metastases in the PSP group showed here. In addition, mice of the CTL group showed a higher percentage of CD8 + CD25 + Foxp3 + lymphocytes (T8reg), which indicated a process of "immune brake" in those animals that had released of metastases. Together, the results point to an important role of NK cells, stimulated by a stressor, presented in greater quantities in the tumor microenvironment of PSP animals.
A privação de sono paradoxal (PSP) é um modelo de indução de estresse, pois provoca o aumento das concentrações de glicocorticóides (GCs) em humanos (cortisol) e em roedores (corticosterona) e outros neurotransmissores relacionados com a resposta de estresse, por meio da ativação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), podendo produzir vários distúrbios resultantes da secreção prolongada e/ou aumentada desses hormônios. Tendo em vista que o estresse está associado à redução funcional de células T citotóxicas e células Natural Killer (NK), processos como a vigilância imunológica contra tumores, principal papel executado por essas populações, mecanismos de estabilidade genômica e mutações somáticas são afetados. Dessa maneira, a ativação persistente do eixo HPA pela privação de sono (PS) pode contribuir para o desenvolvimento e progressão de alguns tipos de câncer. O melanoma é considerado um dos maiores tipo de cânceres angiogênicos e agressivos do mundo e mantém-se na liderança das mortes por câncer de pele nos países industrializados. Possui uma alta capacidade de driblar mecanismos que protegem o organismo contra esse tipo de doença e possui uma alta afinidade por órgãos vitais como pulmões, fígado e cérebro. Sendo assim, o presente estudo teve o objetivo de avaliar os efeitos da PSP no desenvolvimento de metástases pulmonares de melanoma e os mecanismos imunológicos envolvidos durante o desenvolvimento do câncer em questão. Para tanto, camundongos machos da linhagem C57BL/6 foram inoculados com células da linhagem de melanoma murino B16F10 e submetidos ao protocolo de PSP por 72 h após a inoculação. A partir do 8° dia pós-inoculação, dia este estabelecido por meio de experimentos pilotos mostrados durante a leitura deste trabalho, iniciouse o acompanhamento das metástases e das populações imunológicas pulmonares, além da análise da produção pulmonar de interferon gamma (IFN- ?), principal citocina pró-inflamatória envolvida em processos inflamatórios, e a atividade funcional de células T. Os animais do grupo PSP apresentaram menor quantidade de metástases pulmonares em todos os dias de avaliação quando comparados ao grupo controle (CTL), maior porcentagem de células NK e concentrações mais elevadas de IFN-?, população essencial de células protetoras aos processos mutagênicos, e principais responsáveis pela contensão de metástases no grupo de animais PSP aqui mostrado. Além disso, os animais do grupo CTL apresentaram maior porcentagem de linfócitos TCD8+CD25+Foxp3+ (T8reg), que nos indicou um processo de ?freio imunológico? nesses animais que apresentaram maiores quantidades de pontos de metástases. Em conjunto, os resultados apontam para um importante papel das células NK que, estimuladas por um agente estressor, apresentou-se em quantidades maiores no microambiente tumoral dos animais PSP.
A privação de sono paradoxal (PSP) é um modelo de indução de estresse, pois provoca o aumento das concentrações de glicocorticóides (GCs) em humanos (cortisol) e em roedores (corticosterona) e outros neurotransmissores relacionados com a resposta de estresse, por meio da ativação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), podendo produzir vários distúrbios resultantes da secreção prolongada e/ou aumentada desses hormônios. Tendo em vista que o estresse está associado à redução funcional de células T citotóxicas e células Natural Killer (NK), processos como a vigilância imunológica contra tumores, principal papel executado por essas populações, mecanismos de estabilidade genômica e mutações somáticas são afetados. Dessa maneira, a ativação persistente do eixo HPA pela privação de sono (PS) pode contribuir para o desenvolvimento e progressão de alguns tipos de câncer. O melanoma é considerado um dos maiores tipo de cânceres angiogênicos e agressivos do mundo e mantém-se na liderança das mortes por câncer de pele nos países industrializados. Possui uma alta capacidade de driblar mecanismos que protegem o organismo contra esse tipo de doença e possui uma alta afinidade por órgãos vitais como pulmões, fígado e cérebro. Sendo assim, o presente estudo teve o objetivo de avaliar os efeitos da PSP no desenvolvimento de metástases pulmonares de melanoma e os mecanismos imunológicos envolvidos durante o desenvolvimento do câncer em questão. Para tanto, camundongos machos da linhagem C57BL/6 foram inoculados com células da linhagem de melanoma murino B16F10 e submetidos ao protocolo de PSP por 72 h após a inoculação. A partir do 8° dia pós-inoculação, dia este estabelecido por meio de experimentos pilotos mostrados durante a leitura deste trabalho, iniciouse o acompanhamento das metástases e das populações imunológicas pulmonares, além da análise da produção pulmonar de interferon gamma (IFN- ?), principal citocina pró-inflamatória envolvida em processos inflamatórios, e a atividade funcional de células T. Os animais do grupo PSP apresentaram menor quantidade de metástases pulmonares em todos os dias de avaliação quando comparados ao grupo controle (CTL), maior porcentagem de células NK e concentrações mais elevadas de IFN-?, população essencial de células protetoras aos processos mutagênicos, e principais responsáveis pela contensão de metástases no grupo de animais PSP aqui mostrado. Além disso, os animais do grupo CTL apresentaram maior porcentagem de linfócitos TCD8+CD25+Foxp3+ (T8reg), que nos indicou um processo de ?freio imunológico? nesses animais que apresentaram maiores quantidades de pontos de metástases. Em conjunto, os resultados apontam para um importante papel das células NK que, estimuladas por um agente estressor, apresentou-se em quantidades maiores no microambiente tumoral dos animais PSP.
Descrição
Citação
MARCHIORO, Laís de Oliveira. Efeitos da privação de sono paradoxal sobre a implantação e a progressão de metástases experimentais em modelo de melanoma murino. 2015. 61 f. Dissertação (Mestrado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2015.