O receptor P2X7 e a via de PGC-1A/PPAR como alvos na estratégia do desenvolvimento de terapias para a doença de Parkinson
Data
2017-08-08
Autores
Ferrazoli, Enéas Galdini 
Orientadores
Ulrich, Alexander Henning
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
Parkinson's Disease (PD) is characterized by the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra and their projections to the striatum, and there are no therapies that significantly delay its progression so far. Currently, the most common treatment for PD is the administration of Levodopa, but this drug has limited efficacy and many side effects, such as dyskinesias. Recently, several groups have demonstrated the participation of purinergic receptors, especially the P2X7 receptor (P2X7R), and the peroxisome proliferator activated receptor (PPAR), in neuroinflammatory and neurodegenerative pathways, suggesting that these might be important targets for therapies for neurodegenerative diseases. It is also known that the inflammation process is closely linked to the mechanisms of neuronal death in PD. Further, neural stem / progenitor cells express various chemokines and chemokine receptors that are involved in the homing of these cells to sites of injury in the central nervous system; thus transplantation of neural stem / progenitor cells is indicated as a promising strategy for the treatment of neurodegenerative diseases. The objective of the present study was to evaluate the therapeutic effect of the use of the P2X7R blocker Brilliant Blue G, the PPAR activator fenofibrate, and neural progenitor cell transplantation in an in vitro model for PD. For this purpose, we used the hemiparkinsonism model induced by 6-hydroxy-dopamine. The apomorphine-induced rotational behavior, characteristic of this model, and histological analysis of tyrosine hydroxylase expression were used as parameters to determine the effects of the used treatments. The obtained results obtained show that the blockade of P2X7R by BBG induced a significant decrease of apomorphine-evoked rotations and the recovery of dopaminergic neurons in the substantia nigra. However, treatments with fenofibrate and neural progenitor cells did not promote any improvement compared to animals treated with saline. In summary, we can conclude that P2X7R may be an important therapeutic target in Parkinson's disease.
A Doença de Parkinson (DP) é caracterizada pela perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra e suas projeções para o estriado, e não existem terapias que retardem consideravelmente a sua progressão. Atualmente, o tratamento mais utilizado para a DP é a administração de Levodopa, porém essa droga apresenta eficácia limitada e diversos efeitos colaterais, como as discinesias. Recentemente, diversos grupos demonstraram a participação de receptores purinérgicos, especialmente o receptor P2X7 (P2X7R), e dos receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPAR), nas vias envolvidas na neuroinflamação e neurodegeneração, sugerindo que os mesmos possam ser importantes alvos nas terapias para doenças neurodegenerativas. Sabe-se também que o processo inflamatório está intimamente ligado aos mecanismos de morte neuronal na DP. E que células tronco/progenitoras neurais expressam diversas quimiocinas e receptores de quimicionas que estão envolvidos no homing destas células para locais de lesão no sistema nervoso central, sendo o transplante de células tronco/progenitoras neurais apontado como uma estratégia promissora para o tratamento de doenças neurodegenerativas. O objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito terapêutico do uso de Brilliant Blue G (BBG), bloqueador de P2X7R, fenofibrato, ativador dos PPAR, e do transplante de células progenitoras neurais em modelo in vivo para a DP. Para isto, foi utilizado o modelo de hemiparkinsonismo induzido por 6-hidroxi-dopamina. O comportamento rotacional induzido por apomorfina, característico deste modelo, e a análise histológica da expressão de tirosina hidroxilase foram usados como parâmetros de avaliação para determinar os efeitos dos tratamentos utilizados. Os resultados obtidos mostram que o bloqueio de P2X7R por BBG induziu uma diminuição significativa do comportamento rotacional e a recuperação de neurônios dopaminérgicos na substância negra. Porém os tratamentos com fenofibrato e células progenitoras neurais não promoveu qualquer tipo de melhora comparados aos animais tratados com salina. Por tanto, podemos concluir que P2X7R pode ser um importante alvo terapêutico na doença de Parkinson.
A Doença de Parkinson (DP) é caracterizada pela perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra e suas projeções para o estriado, e não existem terapias que retardem consideravelmente a sua progressão. Atualmente, o tratamento mais utilizado para a DP é a administração de Levodopa, porém essa droga apresenta eficácia limitada e diversos efeitos colaterais, como as discinesias. Recentemente, diversos grupos demonstraram a participação de receptores purinérgicos, especialmente o receptor P2X7 (P2X7R), e dos receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPAR), nas vias envolvidas na neuroinflamação e neurodegeneração, sugerindo que os mesmos possam ser importantes alvos nas terapias para doenças neurodegenerativas. Sabe-se também que o processo inflamatório está intimamente ligado aos mecanismos de morte neuronal na DP. E que células tronco/progenitoras neurais expressam diversas quimiocinas e receptores de quimicionas que estão envolvidos no homing destas células para locais de lesão no sistema nervoso central, sendo o transplante de células tronco/progenitoras neurais apontado como uma estratégia promissora para o tratamento de doenças neurodegenerativas. O objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito terapêutico do uso de Brilliant Blue G (BBG), bloqueador de P2X7R, fenofibrato, ativador dos PPAR, e do transplante de células progenitoras neurais em modelo in vivo para a DP. Para isto, foi utilizado o modelo de hemiparkinsonismo induzido por 6-hidroxi-dopamina. O comportamento rotacional induzido por apomorfina, característico deste modelo, e a análise histológica da expressão de tirosina hidroxilase foram usados como parâmetros de avaliação para determinar os efeitos dos tratamentos utilizados. Os resultados obtidos mostram que o bloqueio de P2X7R por BBG induziu uma diminuição significativa do comportamento rotacional e a recuperação de neurônios dopaminérgicos na substância negra. Porém os tratamentos com fenofibrato e células progenitoras neurais não promoveu qualquer tipo de melhora comparados aos animais tratados com salina. Por tanto, podemos concluir que P2X7R pode ser um importante alvo terapêutico na doença de Parkinson.