O papel do sistema dopaminérgico nigroestriatal na neurobiologia do sono
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Data
2008-02-28
Autores
Lima, Marcelo de Meira Santos 
Orientadores
Tufik, Sergio
Tipo
Tese de doutorado
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Resumo
Dopamine (DA) is critically involved in regulating neural processes responsible for complex movements and emotions. Alterations in central dopaminergic neurotransmission have been implicated in important neurological and psychiatric disorders such as Parkinson’s disease (PD) and schizophrenia. In addition, DA has recently been recognized as instrumental in the regulation of sleep-wake states. Herein, we present evidence that tyrosine hydroxylase (TH) is down-regulated in the nigrostriatal pathway after 24 h of sleep deprivation (SD) in mice. To identify the involvement of DA in SD and sleep rebound (R) we administered reserpine (1 mg/kg) associated to a-methyl-p-tyrosine (aMT) (250 mg/kg) to produce DA depletion, and rotenone (10 mg/kg) to increase striatal DA turnover. Behavioral tests (catalepsy, grasping and open-field) were conducted to evaluate muscular rigidity and motor alterations inflicted by the drugs immediately after SD and R. Western blot and immunohistochemistry demonstrated that SD alone produced important down-regulation on TH protein expression within the substantia nigra (SN), without affecting the number of dopaminergic neurons. Pharmacological depletion of DA or increase of its turnover affected the entire nigrostriatal pathway. We propose that downregulation of TH expression produced by SD greatly explains the existence of supersensitivity of dopaminergic D2 receptors, especially along the nigrostriatal pathway, and suggest a novel role of DA in the mediation of sleep-wake states as a consequence of the modulation of TH protein expression along that pathway. The implications of these alterations may directly reverberate in motor and sleep abnormalities found in patients with PD.
Recentemente, a neurotransmissão dopaminérgica tem sido reconhecida por estar envolvida na geração de distúrbios de sono. Evidências crescentes mostram que os distúrbios de sono associados à doença de Parkinson (DP) são mais relacionados à doença per se, do que apenas fenômenos secundários. Dados apresentados pela literatura sugerem a hipótese de que o sistema dopaminérgico nigroestriatal esteja envolvido na regulação de padrões de sono. Demonstrou-se no presente trabalho que uma lesão de 50% dos neurônios dopaminérgicos residentes na substância negra pars compacta (SNpc) foi capaz de gerar um prejuízo em diversos parâmetros de sono em ratos. Essa redução neuronal provocou uma diminuição importante na porcentagem de sono paradoxal durante os três primeiros dias de registro de sono. Observou-se também uma forte correlação (r=0.91) entre o número de neurônios e a porcentagem de sono paradoxal. A partir disso, propomos que os neurônios dopaminérgicos presentes na SNpc possuem um papel fundamental para a regulação dos padrões de sono, particularmente na promoção de sono paradoxal. Em outro experimento, apresentamos evidências de que a proteína tirosina hidroxilase (TH) encontra-se com sua expressão reduzida no sistema dopaminérgico nigroestriatal após um período de 24 h de privação de sono paradoxal (PSP) em camundongos. De acordo com esses resultados, sugerese que a redução da expressão da TH, produzida pela (PSP), possa explicar em parte a existência da supersensibilidade dopaminérgica de receptores D2. As implicações dessas alterações podem reverberar diretamente sobre anormalidades motoras e de sono encontradas em pacientes portadores da DP. xiii Achados eletrofisiológicos demonstraram que o bloqueio dos receptores D2 (por haloperidol) produziu uma redução de sono paradoxal durante o período de rebote, realizado após 96 h de PSP. Essa redução foi acompanhada por um incremento de sono de ondas lentas, o que possivelmente tenha ocorrido em decorrência de um observado aumento de eficiência de sono. Os resultados também indicaram que a administração de piribedil não pôde gerar um aumento adicional de sono paradoxal. Sugerimos a existência de uma ação particular da neurotransmissão dopaminérgica recaindo sobre a ativação dos receptores D2. As evidências demonstradas no presente trabalho e na literatura permitem sugerir que os neurônios dopaminérgicos presentes na SNpc e na aérea tegmental ventral podem ser considerados essenciais para a regulação de sono, em particular no disparo e manutenção do sono paradoxal, respectivamente. Propõe-se que o paradigma que envolve a dopamina como sendo responsável apenas pela vigília, não é totalmente acurado. A teoria proposta nessa tese alega que esse neurotransmissor pode apresentar uma importante participação em ambos os estados: vigília e sono, e que cada estado deva ser gerado por intermédio de diferentes graus de modulação dopaminérgica. A conclusão delineada a partir desses achados é que a dopamina apresenta implicações significantes na regulação de sono, e essa condição particular deve ser considerada em relação ao tratamento de pacientes com a DP.
Recentemente, a neurotransmissão dopaminérgica tem sido reconhecida por estar envolvida na geração de distúrbios de sono. Evidências crescentes mostram que os distúrbios de sono associados à doença de Parkinson (DP) são mais relacionados à doença per se, do que apenas fenômenos secundários. Dados apresentados pela literatura sugerem a hipótese de que o sistema dopaminérgico nigroestriatal esteja envolvido na regulação de padrões de sono. Demonstrou-se no presente trabalho que uma lesão de 50% dos neurônios dopaminérgicos residentes na substância negra pars compacta (SNpc) foi capaz de gerar um prejuízo em diversos parâmetros de sono em ratos. Essa redução neuronal provocou uma diminuição importante na porcentagem de sono paradoxal durante os três primeiros dias de registro de sono. Observou-se também uma forte correlação (r=0.91) entre o número de neurônios e a porcentagem de sono paradoxal. A partir disso, propomos que os neurônios dopaminérgicos presentes na SNpc possuem um papel fundamental para a regulação dos padrões de sono, particularmente na promoção de sono paradoxal. Em outro experimento, apresentamos evidências de que a proteína tirosina hidroxilase (TH) encontra-se com sua expressão reduzida no sistema dopaminérgico nigroestriatal após um período de 24 h de privação de sono paradoxal (PSP) em camundongos. De acordo com esses resultados, sugerese que a redução da expressão da TH, produzida pela (PSP), possa explicar em parte a existência da supersensibilidade dopaminérgica de receptores D2. As implicações dessas alterações podem reverberar diretamente sobre anormalidades motoras e de sono encontradas em pacientes portadores da DP. xiii Achados eletrofisiológicos demonstraram que o bloqueio dos receptores D2 (por haloperidol) produziu uma redução de sono paradoxal durante o período de rebote, realizado após 96 h de PSP. Essa redução foi acompanhada por um incremento de sono de ondas lentas, o que possivelmente tenha ocorrido em decorrência de um observado aumento de eficiência de sono. Os resultados também indicaram que a administração de piribedil não pôde gerar um aumento adicional de sono paradoxal. Sugerimos a existência de uma ação particular da neurotransmissão dopaminérgica recaindo sobre a ativação dos receptores D2. As evidências demonstradas no presente trabalho e na literatura permitem sugerir que os neurônios dopaminérgicos presentes na SNpc e na aérea tegmental ventral podem ser considerados essenciais para a regulação de sono, em particular no disparo e manutenção do sono paradoxal, respectivamente. Propõe-se que o paradigma que envolve a dopamina como sendo responsável apenas pela vigília, não é totalmente acurado. A teoria proposta nessa tese alega que esse neurotransmissor pode apresentar uma importante participação em ambos os estados: vigília e sono, e que cada estado deva ser gerado por intermédio de diferentes graus de modulação dopaminérgica. A conclusão delineada a partir desses achados é que a dopamina apresenta implicações significantes na regulação de sono, e essa condição particular deve ser considerada em relação ao tratamento de pacientes com a DP.
Descrição
Citação
LIMA, Marcelo de Meira Santos. O papel do sistema dopaminérgico nigroestriatal na neurobiologia do sono. 2008. Tese (Doutorado) - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2008.