Estudo clínico-patológico, da angiogênese, proliferação celular da apoptose no prognóstico do adenocarcinoma gástrico da cárdia operado

Abstract

Objective: In view of the increased incidence of carcinoma of the cardia over recent years, this work had the aim of studying the clinicopathology, angiogenesis, cell proliferation and apoptosis of this neoplasm, correlations between these characteristics and their possible influences on the prognosis. Methods: Forty cases of advanced adenocarcinoma of the cardia were studied between 1988 and 2001, with a minimum clinical follow-up of three years. Patients were excluded if they had previous chemotherapy or radiotherapy treatment, died during the operation or for other reasons unrelated to cancer. Gender, age, Laurén and Ming histological type; perineural, blood vessel and lymphatic vessel invasion; staging, and the presence or absence of intestinal metaplasia, epithelial dysplasia and Helicobacter pylori in the adjacent mucosa were analyzed. The apoptotic index was evaluated using hematoxylin-eosin method in the primary tumor. Angiogenesis was evaluated by means of the microvessel density and VEGF immunoexpression, in both the primary tumor and the lymph node metastasis. To analyze the cell proliferation, PCNA was utilized in the primary tumor. Tumors were considered to be VEGF-positive if the immunoexpression was greater than 5% of the cells. The immunohistochemical technique utilized was streptavidinbiotin-peroxidase. For the survival analysis, cases with distant metastasis upon diagnosis were excluded. For the statistical analysis, the Student t and Mann-Whitney tests, Kaplan-Meier curves and Cox regression model were utilized. The significance level adopted was p < 0.05. Results: The mean age was 61 years (median: 63). There was predominance of the male gender (72.5%), diffuse histological type (55%) and infiltrative histological type (72.5%), and the more advanced stages (III and IV: 67.5%). Perineural invasion (65%) and lymph node metastasis (45%) were greater in the diffuse histological type. There was no association with intestinal metaplasia and/or Helicobacter pylori. No epithelial dysplasia was detected in adjacent mucosa in any of the cases. The mean apoptotic index was 2.28%. The mean vascular microdensity was 37.35 vessels per field. The mean positivity to PCNA was 81.9%. All the tumors were VEGFpositive (mean: 73.6%). There was a positive correlation between tumor angiogenesis (which was greater in the intestinal type), and angiogenesis of lymph node metastasis. VEGF of the primary tumor was correlated with cell proliferation and apoptosis. The tumor with greater microvessel density had greater numbers of lymph node metastasis. There was a positive correlation between tumor cell proliferation and apoptosis. The mean survival was 28.41 months. Age over 63 (p=0,033) and apoptotic index over 7.00 (p=0,022) showed a negative correlation with survival, in multivariate analysis. Conclusions: Adenocarcinoma of the cardia predominated in male adults of mean age 61 years, and the predominant types were diffuse and infiltrative, in more advanced stages. The tumor angiogenesis was greater in intestinal type and correlated with angiogenesis of lymph node metastasis. Tumor VEGF immunoexpression showed a positive correlation with cell proliferation and apoptosis, and these last two correlated with each other. Tumors with greater microvessel density presented significantly greater numbers of lymph node metastases. Survival in cases of adenocarcinoma of the cardia is still low. Both age and apoptosis were independent prognostic factors in cancer of the cardia.

Objetivo: Em vista do aumento na incidência do carcinoma da cárdia nos últimos anos, este trabalho visou estudar os aspectos clínico-patológicos, a angiogênese, proliferação celular e apoptose tumorais, suas correlações entre si e eventuais influências no prognóstico. Métodos: Estudaram-se 40 casos de adenocarcinoma avançado da cárdia, no período de 1988 a 2001, com seguimento clínico de no mínimo 3 anos. Excluíram-se os doentes com tratamento quimio ou radioterápico prévio, óbito no intra-operatório ou por outras causas não relacionadas ao câncer. Analisaram-se o sexo, idade, tipo histológico de Laurén e Ming, invasão perineural, vascular sanguínea e linfática, estadiamento; a presença ou ausência de metaplasia intestinal, displasia epitelial e Helicobacter pylori na mucosa adjacente. O índice apoptótico foi avaliado ao HE, no tumor primário. A angiogênese foi avaliada pela densidade microvascular e pela imunoexpressão ao VEGF, tanto no tumor primário, como na metástase linfonodal. Para a análise da proliferação celular, utilizou-se o PCNA, no tumor primário. Foram considerados VEGF-positivos os tumores com imunoexpressão maior a 5% de células. A técnica imunoistoquímica utilizada foi a estreptoavidina-biotina-peroxidase. Para análise da sobrevivência excluíram-se os casos com metástase à distância ao diagnóstico. Para a estatística foram utilizados testes t de Student e de Mann- Whitney, curvas de Kaplan-Meier e Modelo de regressão de Cox., sendo que o nível de significância adotado foi menor a 0,05. Resultados: A idade média foi de 61 anos (mediana:63) com predomínio do sexo masculino (72,5%), tipo histológico difuso (55%) e infiltrativo (72,5%) e de estádios mais avançados (III e IV: 67,5%). O tipo difuso mostrou maior número de invasão perineural (65%) e xiv metástase linfonodal (45%). Não houve associação com metaplasia intestinal e/ou Helicobacter pylori. Não foi detectada displasia epitelial na mucosa adjacente em nenhum dos casos. O índice apoptótico médio foi de 2,28%. A densidade microvascular média foi de 37,35 vasos por campo. A positividade média ao PCNA foi de 81,9%. Todos os tumores foram VEGF-positivos, sendo o índice médio de positividade de 73,6%. Houve correlação positiva entre a angiogênese tumoral, a qual foi maior no tipo intestinal, com a angiogênese da metástase linfonodal. O VEGF do tumor primário correlacionou-se com a proliferação celular e apoptose. Os tumores com maior densidade microvascular, tiveram maior número de metástase linfonodal. Houve correlação positiva entre a proliferação celular e apoptose tumorais. A sobrevivência média foi de 28,41 meses. A idade (acima de 63) e o índice apoptótico (acima de 7,00), em análise multivariada, mostraram correlação negativa com a sobrevivência (p: 0,033 e 0,022). Conclusões: O adenocarcinoma da cárdia predominou no sexo masculino, com idade média de 61 anos, sendo mais freqüente o tipo difuso e infiltrativo, em estádios mais avançados. A angiogênese tumoral, que foi maior no tipo intestinal, correlacionou-se com a angiogênese da metástase linfonodal. A imunoexpressão do VEGF tumoral correlacionou-se, positivamente, com a proliferação celular e apoptose. A proliferação celular e a apoptose tumorais correlacionaram-se entre si. Os tumores com maior densidade microvascular apresentaram mais metástases linfonodais. A sobrevivência no adenocarcinoma da cárdia ainda é baixa. A idade e a apoptose foram fatores prognósticos independentes no adenocarcinoma da cárdia.