Caracterização da transmissão dopaminérgica na linhagem SHR – um novo modelo para o estudo da esquizofrenia

Abstract

Schizophrenia is the most serious mental illness, ranked as the fourth worldwide cause of disability according to World Health Organization. Although the pathophysiology of schizophrenia is not completely elucidated it is well- established that dysfunctions in the dopaminergic transmission are involved. Our group suggests the SHR strain as a model to study several aspects of schizophrenia, based on behavioral changes and pharmacological responses observed in previous studies. These behavioral changes are specifically reversed by antipsychotics and aggravated by proschizophrenia manipulations. The aim of this work was to characterize different parameters of dopaminergic transmission in the SHR strain in brain structures associated with schizophrenia. We used autoradiography and immunohistochemistry analyses to quantify respectively D1 receptors and enzymes related to the synthesis and degradation of dopamine. There was a decrease in the number of D1 receptors in the prefrontal cortex of SHR. With the immunohistochemical analysis we observed an increase in the amount of COMT enzyme in the core portion of the nucleus accumbens and a decrease in the stained area on the dorsal striatum in SHR. There was no difference between strains on the amount of MAO in the analyzed regions. In the context of the pathophysiology of schizophrenia, the decrease of D1 receptors in the prefrontal cortex is consistent with the proposed cortical dopaminergic hypofunction via D1 receptors. Furthermore, the decreased stained area in the dorsal striatum in SHR may be the result of a structural change in the cortico-striatal dopaminergic pathway. These results present further evidence strengthening the SHR strain as an animal model for the study of schizophrenia.

A esquizofrenia é a mais grave das doenças mentais, classificada como a quarta causa mundial de incapacidade segundo a Organização Mundial da Saúde. Embora a fisiopatologia da esquizofrenia não esteja completamente elucidada, sabe-se que a transmissão dopaminérgica está, sem dúvida, envolvida em seu processo. Nosso grupo sugere a linhagem SHR como modelo para o estudo de diversos aspectos da esquizofrenia, baseado em alterações comportamentais e respostas farmacológicas observadas em trabalhos anteriores. Estas alterações comportamentais são especificamente revertidas por antipsicóticos e agravadas por manipulações pró-esquizofrênicas. Nesse contexto,o objetivo deste trabalho foi estender a caracterização da linhagem SHR por meio da avaliação de diferentes parâmetros da transmissão dopaminérgica em estruturas cerebrais associadas à esquizofrenia. Utilizamos análise radioautográfica e imunohistoquímica para quantificar, respectivamente, receptores D1 e enzimas relacionadas à síntese e degradação da dopamina. Nossos resultados mostram uma diminuição no número de receptores D1 nos animais SHR no córtex pré-frontal. Com as análises imunohistoquímicas pudemos verificar um aumento na quantidade da enzima COMT na porção core do núcleo accumbens e uma diminuição na área marcada no estriado dorsal na linhagem SHR. Não houve diferença entre as linhagens em relação à quantidade da enzima MAO em nenhuma das regiões analisadas. No contexto da fisiopatologia da esquizofrenia, a diminuição de D1 no córtex pré-frontal está de acordo coma proposta hipofuncionalidade cortical da transmissão dopaminérgica via receptores D1. Além disso, a diminuição da área marcada no estriado dorsal pode ser resultado de uma alteração estrutural na via dopaminérgica córtico-estriatal na linhagem SHR. Nossos resultados reforçam que a linhagem SHR possa ser utilizada como um bom modelo animal para o estudo da esquizofrenia.