Atividade antidepressiva de agentes antioxidantes em um modelo animal de depressão resistente a antidepressivos
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Data
2008-11-26
Autores
Gomes, Patricia Helena Zanier [UNIFESP]
Orientadores
Frussa-Filho, Roberto [UNIFESP]
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
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Resumo
as a genetic predisposition component. Concerning environmental factors, social isolation seems to increase antidepressant resistence in depressive patients. Thus, social isolation could be used to develop an animal model of antidepressant resistent depression. In parallel, the main antidepressant agents in current clinical use (MAO inhibitors and monoamine reuptake inhibitors) share the ability of directly or undirectly avoiding monoamine oxidation by MAO therefore also avoiding the production of free radicals. The aims of the present study were twofold: first, to develop an animal model of antidepressant resistent depression comprising both the environmental component and the genetic predisposition component; second to investigate the effects of repeated treatment with the association of the antioxidant agents vitamins C + E on such a model. In experiment 1 we demonstrated that social isolation for 6h (but not for 1 or 12h) increased immobility duration in the forced swim test (FST). In experiment 2 we showed that mice which presented higher immobility duration in the first session of the FST continue to present higher depressive behavior in the following tests. In addition, we showed that this higher basal depressive behavior could be further increased by social isolation. Thus, we could classify the animals in four groups: mice with lower predisposition to depressive behevior which were not submitted to social isolation (pouco deprimido–não isolado: PNão group), mice with lower predisposition to depressive behavior which were submitted to social isolation (pouco deprimido–isolado: PIso group), mice with higher predisposition to depressive behavior which were not submitted to social isolation (muito deprimido– não isolado: MNão group) and mice with higher predisposition to depressive behavior which were submitted to social isolation (muito deprimido–isolado: MIso group). In experiment 3 we showed that differences in depressive behavior among the 4 groups were not related to motor function alterations since no difference was observed in the open-field test. In experiments 4-8 we showed that fluoxetine or amitriptiline long-term treatments were effective in decreasing immobility duration only in the MNão group, suggesting that immobility durations presented by the PNão and the PIso groups reflect a non-pathological (reactive) depressive behavior, whereas the immobility duration presented by the MIso group models an antidepressant resistent pathological depression. In experiment 9 and 10 we showed that long term treatment with vitamins C + E significantly reduced depressive behavior in both MNão and MIso groups, suggesting the clinical potential of such treatment for antidepressant resistent depression. In experiment 11 we demonstrated that the pro-oxidant agents aminotriazole and 3-nitropropionic acid were not able to increase depressive behavior in mice without genetic predisposition to depressive behavior. Finally, experiment 12 showed that both the increase in depressive behavior produced by social isolation or by higher depressive behavior predisposition and the antidepressive behavior produced by antioxidant treatment in the MIso group are not associated with hypocampal lipid peroxidation but are associated with alterations in plasmatic corticosterone levels. In conclusion, in the present study we have developed an animal model of antidepressant resistent depression which is sensitive to antioxidant long-term treatment. These findings strengthen the involvement of oxidative stress in the pathophysiology of depression and suggest the clinical potential of antioxidant agents to treat antidepressant resistent depression.
É bem estabelecido que a depressão maior tem um componente ambiental e um componente genético. Considerando os fatores ambientais, o isolamento social parece aumentar a resistência à antidepressivos em pacientes deprimidos. Assim, o isolamento social poderia ser usado para desenvolver um modelo animal de depressão resistente a antidepressivos. Paralelamente, a maioria dos antidepressivos de uso clínico (inibidores da MAO e inibidores de recaptação de monoaminas) compartilham a habilidade de direta ou indiretamente evitar a oxidação de monoaminas pela MAO reduzindo assim a produção de radicais livres. O objetivo desse estudo é duplo: primeiro, desenvolver um modelo animal de depressão resistente a antidepressivos que inclua os componentes ambiental e genético; segundo, investigar os efeitos do tratamento repetido com os agentes antioxidantes vitaminas C + E juntos nesse modelo. No experimento 1 demonstramos que o isolamento social por 6 h (mas não por 1 ou 12h) aumentou a duração de imobilidade no teste de natação forçada. No experimento 2 nós mostramos que os camundongos que apresentaram a maior duração de imobilidade na primeira sessão do teste de natação forçada continuaram a apresentar um comportamento depressivo maior nos testes subsequentes. Além disso, mostramos que esse maior comportamento depressivo poderia ser posteriormente potencializado pelo isolamento social. Assim, os animais puderam ser distribuídos em quatro grupos: camundongos com pouca predisposição ao comportamento depressivo que não foram submetidos ao isolamento social (grupo pouco deprimido–não isolado: PNão), camundongos com pouca pré-disposição ao comportamento depressivo que foram submetidos ao isolamento social (grupo pouco deprimido–isolado: PIso), camundongos com muita pré-disposição ao comportamento depressivo que não foram submetidos ao isolamento social (grupo muito deprimido–não isolado: MNão), camundongos com muita pré-disposição ao comportamento depressivo que foram submetidos ao isolamento social (grupo muito deprimido–isolado: MIso). No experimento 3 mostramos que a diferença no comportamento depressivo entre os 4 grupos não eram decorrentes de alterações motoras uma vez que nenhuma diferença foi observada no teste do campo aberto. Nos experimentos 4-8 mostramos que o tratamento a longo prazo com fluoxetina ou amitriptilina foi efetivo em reduzir a duração de imobilidade apenas no grupo MNão, sugerindo que a duração de imobilidade apresentada pelos grupos PNão e PIso refletem um comportamento depressivo não patológico (reativo), enquanto que a duração de imobilidade apresentada pelo grupo MIso apresenta-se como um modelo de depressão resistente a antidepressivos. Nos experimentos 9 e 10 mostramos que o tratamento a longo prazo com vitamina C + E reduziu significativamente o comportamento depressivo em ambos os grupos muito deprimidos (MNão e MIso), sugerindo um potencial clínico desses agentes para o tratamento da depressão resistente a antidepressivos. No experimento 11 demonstramos que os agentes pró-oxidantes e ácido 3-nitropropiônico não foram capazes de aumentar um comportamento depressivo em camundongos sem predisposição genética à depressão. Finalmente, no experimento 12 mostramos que o aumento do comportamento depressivo produzido pelo isolamento social ou pela maior predisposição à depressão bem como o efeito antidepressivo produzido pelo tratamento com antioxidantes em camundongos muito deprimidos isolados não estão associados com a peroxidação lipídica hipocampal mas estão associados com alterações nos níveis de corticosterona plasmática. Concluindo, no presente estudo desenvolvemos um modelo de depressão resistente a antidepressivos que é sensível ao tratamento a longo prazo com antioxidantes. Esses achados fortalecem o envolvimento do estresse oxidativo na fisiopatologia da depressão e sugerem um potencial clínico de agentes antioxidantes para tratar a depressão resistente a antidepressivos.
É bem estabelecido que a depressão maior tem um componente ambiental e um componente genético. Considerando os fatores ambientais, o isolamento social parece aumentar a resistência à antidepressivos em pacientes deprimidos. Assim, o isolamento social poderia ser usado para desenvolver um modelo animal de depressão resistente a antidepressivos. Paralelamente, a maioria dos antidepressivos de uso clínico (inibidores da MAO e inibidores de recaptação de monoaminas) compartilham a habilidade de direta ou indiretamente evitar a oxidação de monoaminas pela MAO reduzindo assim a produção de radicais livres. O objetivo desse estudo é duplo: primeiro, desenvolver um modelo animal de depressão resistente a antidepressivos que inclua os componentes ambiental e genético; segundo, investigar os efeitos do tratamento repetido com os agentes antioxidantes vitaminas C + E juntos nesse modelo. No experimento 1 demonstramos que o isolamento social por 6 h (mas não por 1 ou 12h) aumentou a duração de imobilidade no teste de natação forçada. No experimento 2 nós mostramos que os camundongos que apresentaram a maior duração de imobilidade na primeira sessão do teste de natação forçada continuaram a apresentar um comportamento depressivo maior nos testes subsequentes. Além disso, mostramos que esse maior comportamento depressivo poderia ser posteriormente potencializado pelo isolamento social. Assim, os animais puderam ser distribuídos em quatro grupos: camundongos com pouca predisposição ao comportamento depressivo que não foram submetidos ao isolamento social (grupo pouco deprimido–não isolado: PNão), camundongos com pouca pré-disposição ao comportamento depressivo que foram submetidos ao isolamento social (grupo pouco deprimido–isolado: PIso), camundongos com muita pré-disposição ao comportamento depressivo que não foram submetidos ao isolamento social (grupo muito deprimido–não isolado: MNão), camundongos com muita pré-disposição ao comportamento depressivo que foram submetidos ao isolamento social (grupo muito deprimido–isolado: MIso). No experimento 3 mostramos que a diferença no comportamento depressivo entre os 4 grupos não eram decorrentes de alterações motoras uma vez que nenhuma diferença foi observada no teste do campo aberto. Nos experimentos 4-8 mostramos que o tratamento a longo prazo com fluoxetina ou amitriptilina foi efetivo em reduzir a duração de imobilidade apenas no grupo MNão, sugerindo que a duração de imobilidade apresentada pelos grupos PNão e PIso refletem um comportamento depressivo não patológico (reativo), enquanto que a duração de imobilidade apresentada pelo grupo MIso apresenta-se como um modelo de depressão resistente a antidepressivos. Nos experimentos 9 e 10 mostramos que o tratamento a longo prazo com vitamina C + E reduziu significativamente o comportamento depressivo em ambos os grupos muito deprimidos (MNão e MIso), sugerindo um potencial clínico desses agentes para o tratamento da depressão resistente a antidepressivos. No experimento 11 demonstramos que os agentes pró-oxidantes e ácido 3-nitropropiônico não foram capazes de aumentar um comportamento depressivo em camundongos sem predisposição genética à depressão. Finalmente, no experimento 12 mostramos que o aumento do comportamento depressivo produzido pelo isolamento social ou pela maior predisposição à depressão bem como o efeito antidepressivo produzido pelo tratamento com antioxidantes em camundongos muito deprimidos isolados não estão associados com a peroxidação lipídica hipocampal mas estão associados com alterações nos níveis de corticosterona plasmática. Concluindo, no presente estudo desenvolvemos um modelo de depressão resistente a antidepressivos que é sensível ao tratamento a longo prazo com antioxidantes. Esses achados fortalecem o envolvimento do estresse oxidativo na fisiopatologia da depressão e sugerem um potencial clínico de agentes antioxidantes para tratar a depressão resistente a antidepressivos.
Descrição
Citação
GOMES, Patrícia Helena Zanier. Atividade antidepressiva de agentes antioxidantes em um modelo animal de depressão resistente a antidepressivos. 2008. 129 f. Tese (Doutorado) - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2008.