Tumor teratoide rabdoide atípico do sistema nervoso central: associação dos dados clínicos, histológicos, radiológicos, moleculares e terapêuticos com a sobrevida de pacientes atendidos no IOP/GRAACC/UNIFESP

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Data
2023-10-31
Autores
Rodrigues, Jéssica Benigno [UNIFESP]
Orientadores
Caran, Eliana Maria Monteiro [UNIFESP]
Tipo
Dissertação de mestrado
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Resumo
Introdução: Na infância, o Tumor Teratoide Rabdoide Atípico (ATRT) corresponde a 1-2% dos casos de tumores malignos do sistema nervoso central. Os tratamentos convencionais para tumores cerebrais na infância apresentam baixa efetividade quando utilizados no ATRT, e não há consenso para o tratamento desse tumor, resultando em múltiplas formas de abordagem. Há descrito na literatura que o padrão histológico pode relacionar-se ao subgrupo molecular do ATRT, porém, poucos estudos descrevem a relação do padrão histológico com a sobrevida. Algumas variáveis como idade ao diagnóstico, estadiamento, extensão da ressecção, já foram associadas a uma melhora da sobrevida, porém, há poucos estudos que avaliem associação dos dados radiológicos com o desfecho, e ainda não há consenso sobre a indicação de radioterapia em menores de três anos. Justificativa: Considerando- se a relevância dessas questões e a escassez de informações sobre ATRT no Brasil, torna-se importante a avaliação e identificação de fatores clínicos e terapêuticos, que possam modificar a sobrevida dos pacientes com ATRT. Objetivos: Avaliar a associação das características clínicas, histológicas, radiológicas, moleculares e terapêuticas com a sobrevida dos pacientes com ATRT atendidos em um hospital oncológico pediátrico. Casuística e Métodos: Estudo observacional do tipo coorte histórica conduzido no Instituto de Oncologia Pediátrica – IOP/GRAACC/UNIFESP, durante os anos de janeiro de 2000 a dezembro 2022. A amostra foi constituída por 31 pacientes pediátricos admitidos nesse período. Dados clínicos e de tratamento foram obtidos por meio de revisão de prontuário. A classificação do tipo histológico em rabdoide/clássico, pequenas células redondas e azuis, epitelial e mesenquimal foi realizado por um mesmo patologista, e um corte de 50% foi utilizado para caracterizar o padrão predominante. Os dados radiológicos foram revisados por um neuro- radiologista. A análise molecular foi realizada em material biológico tumoral, por meio de NGS. Os resultados foram apresentados como médias com desvio padrão, porcentagem e medianas. Foram utilizados modelos de análise de sobrevivência de Kaplan-Meier para variáveis preditoras categóricas, e teste de Log Rank (Mantel-Cox) para comparação. Resultados: Nos menores de três anos, 74,9% dos pacientes foram a óbito. A sobrevida global (SG) em 3 anos foi de 24,5%, e a sobrevida livre de progressão (SLP) em 3 anos foi de 13,8%. Nessa faixa etária, a ausência de metástases associou-se com uma maior SG e SLP (SG 35,6% e SLP 23,7% em 3 anos, versus SG 10% e SLP 0% em 3 anos nos pacientes com M+). A SG foi maior nos pacientes que receberam radioterapia no primeiro tratamento (SG em 3 anos de 66,6% versus 7,8% no grupo não irradiado). Não houve diferença na SG e SLP para variáveis localização, status pós-cirúrgico e volume tumoral. O padrão histológico clássico apresentou menor SLP que a dos grupos epitelial e pequenas células (p=0,021), e a subdistribuição de risco de progressão no grupo de pacientes com esse padrão foi 3,7 vezes maior que os demais. Nos maiores de três anos, 57,1% dos pacientes foram a óbito. A SG em 3 anos foi de 38,1%, e a SLP em 3 anos foi de 53,5%. Nessa faixa etária, não houve diferença na SG e SLP para as variáveis metástases, localização, padrão histológico e volume tumoral. Para o status pós- cirúrgico, somente a SLP foi significativamente maior nos pacientes com ressecção completa (SLP em 3 anos de 75%, p=0,008). A média do tempo de sobrevida global nos menores de 3 anos foi de 1,9 anos; e a média do tempo de sobrevida global nos maiores de 3 anos foi de 2,5 anos. Para ambas as faixas etárias, não foi possível analisar outras variáveis radiológicas (sangramento, calcificação, restrição a difusão) com a sobrevida, bem como as alterações moleculares, devido sua baixa frequência e significado. As alterações genéticas encontradas foram mutação do gene SMARCB1 em 11 pacientes, mutação do NOTCH1 em 4 pacientes, mutação do gene KMT2D em 1 paciente. Conclusão: Os pacientes maiores de 3 anos parecem ter uma maior SG e SLP que os menores de 3 anos. O diagnóstico precoce do ATRT, em fase inicial e sem metástases, pode corroborar para um melhor desfecho e aumento na sobrevida. O uso da radioterapia no primeiro tratamento pode melhorar o desfecho dos pacientes menores de 3 anos e, portanto, deve ser ponderada sempre que possível. Nessa faixa etária, o padrão histológico clássico associou-se a pior SLP.
Introduction: In childhood, Atypical Rhabdoid Teratoid Tumor (ATRT) accounts for 1- 2% of cases of malignant tumors of the central nervous system. Conventional treatments for brain tumors in childhood show low effectiveness when used in ATRT, and there is no consensus for the treatment of this tumor, resulting in multiple forms of approach. It has been described in the literature that the histological pattern may be related to the molecular subgroup of ATRT, but few studies have described the relationship between histological pattern and survival. Some variables, such as age at diagnosis, staging and extent of resection, have already been associated with improved survival, but there are few studies evaluating the association of radiological data with the outcome, and there is still no consensus on the indication of radiotherapy in children under three years of age. Justification: Considering the relevance of these issues and the scarcity of information on ATRT in Brazil, it is important to evaluate and identify clinical and therapeutic factors that may modify the survival of patients with ATRT. Purpose: To evaluate the association of clinical, histological, radiological, molecular and therapeutic characteristics with the survival of patients with ATRT treated at a pediatric oncology hospital. Methods: Observational study of the historical cohort type conducted at the Institute of Pediatric Oncology - IOP/GRAACC/UNIFESP, from January 2000 to December 2022. The sample consisted of 31 pediatric patients admitted during this period. Clinical and treatment data were obtained by reviewing medical records. The classification of the histological type into rhabdoid/classic, small round and blue cells, epithelial and mesenchymal was carried out by the same pathologist, and a 50% cut-off was used to characterize the predominant pattern. A neuro-radiologist reviewed the radiological data. Molecular analysis was performed on tumor biological material using NGS. The results were presented as means with standard deviation, percentages and medians. Kaplan-Meier survival analysis models were used for categorical predictor variables, and Log Rank (Mantel- Cox) test for comparison. Results: In those under three years of age, 74.9% of patients died. Overall survival (OS) at 3 years was 24.5%, and progression-free survival (PFS) at 3 years was 13.8%. In this age group, the absence of metastases was associated with a higher OS and PFS (OS 35.6% and PFS 23.7% at 3 years, versus OS 10% and PFS 0% at 3 years in patients with M+). The OS was higher in patients who received radiotherapy at the first treatment (OS at 3 years of 66.6% versus 7.8% in the non-irradiated group). There was no difference in OS and PFS for considering location, post-surgical status, and tumor volume. The classic histological pattern had a lower PFS than the epithelial and small cell groups (p=0.021), and the subdistribution of risk of progression in the group of patients with this pattern was 3.7 times higher than the others. In those older than three years, 57.1% of patients died. The 3-year OS was 38.1% and the 3-year PFS was 53.5%. In this age group, there was no difference in OS and PFS considering metastases, location, histological pattern and tumor volume. For post-surgical status, only PFS was significantly higher in patients with complete resection (PFS at 3 years of 75%, p=0.008). The mean overall survival time in those younger than 3 years was 1.9 years, and the mean overall survival time in those older than 3 years was 2.5 years. For both age groups, it was not possible to analyze other radiological variables (bleeding, calcification, diffusion restriction) with survival, as well as molecular alterations, due to their low frequency and significance. The genetic alterations found were SMARCB1 gene mutation in 11 patients, NOTCH1 mutation in 4 patients, KMT2D gene mutation in 1 patient. Conclusion: Patients older than 3 years seem to have a higher OS and PFS than those younger than 3 years. Early diagnosis of ATRT, at an early stage and without metastases, may corroborate a better outcome and increased survival. The use of radiotherapy in the first treatment can improve the outcome of patients under 3 years of age and should therefore be considered whenever possible. In this age group, the classic histological pattern was associated with worse PFS.
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