Avaliação do efeito do Biperideno (antagonista muscarínico) na preferência condicionada por lugar e na sensibilização locomotora induzida pela nicotina em ratos
Data
2021
Tipo
Dissertação de mestrado
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Resumo
Introduction: Nicotine addiction is considered a serious public health problem worldwide. However, the treatments available for this disorder have many side effects and are ineffective, which justifies the need to investigate more promising therapeutic targets. Previous studies have shown that muscarinic cholinergic receptors act in modulating the release of dopamine in the mesolimbic system, which can alter the reinforcing and motivational effects associated with the abusive and compulsive use of drugs. Objective: To investigate the effect of systemic administration of biperiden, a cholinergic antagonist drug for muscarinic receptors (M1/M4), in conditioned place preference (CPP) and nicotine-induced locomotor sensitization. Methods: Male Wistar rats were subjected to the CPP and locomotor sensitization. The CPP protocol was divided into 3 stages: pre-conditioning, conditioning and post-conditioning. To standardize the dose of nicotine to be used in the induction of conditioning, a response curve was performed. For that, the animals were distributed in 3 groups that received different doses of nicotine (0.16; 0.4 or 0.6mg/kg). During the pre-conditioning interval, the rats had free access to the apparatus for 15 minutes. In conditioning, the rats received nicotine in different doses or saline, on alternate days and were confined in one of the compartments for 30 minutes. Twenty-four hours after the last conditioning session, the post-conditioning test was performed. In the test, the animals had free access to the apparatus for 15 minutes and the time spent in each district compartment was recorded (conditioning test). After determining the best dose of nicotine to induce conditioning (0.4mg/kg), the CPP protocol described above was repeated, but 30 minutes before the conditioning test, different groups of animals received an intraperitoneal injection of biperiden (1 or 5 or 10mg/kg) or saline. For the development of locomotor sensitization, the rats were treated with saline or nicotine (0.4mg/kg s.c.) for 7 days. Three days after the end of this treatment, the expression of locomotor sensitization was evaluated. Thirty minutes before the sensitization expression test, different groups of rats received injections of biperiden (5 mg / kg i.p.) or saline. For this test, the animals were challenged with an injection of nicotine (0.4mg / kg,) or saline and locomotor activity was recorded for 30 minutes. Results: It was possible to observe that a nicotine at a dose of 0.4 mg/kg the CPP and was used as a standard for the other experiments. A dose of 5mg/kg of biperiden was able to inhibit nicotine-induced CPP expression. This same dose (5mg/kg) potentiated the expression of locomotor sensitization induced by nicotine. Conclusion: Our results suggest that biperiden may be effective to decrease the association of the reinforcing effect of nicotine with the environment, therefore, biperiden seems to be a promising drug in the treatment of addicts. However, its concomitant use with nicotine may result in an increase in the stimulating effects of nicotine. This data must be considered because the concomitant use of nicotine and biperiden can increase the euphoric effects of this drug. Thus, further investigation is needed to identify the best protocol for the use of biperiden as a therapeutic agent for the treatment of nicotine use disorder.
Introdução: A dependência de nicotina é considerada um problema grave de saúde pública mundial. No entanto, os tratamentos disponíveis para este transtorno possuem muitos efeitos colaterais e são pouco efetivos, o que justifica a necessidade de investigar alvos terapêuticos mais promissores. Estudos prévios sugerem que receptores colinérgicos muscarínicos atuam na modulação da liberação de dopamina no sistema mesolímbico, podendo alterar os efeitos reforçadores e motivacionais associados ao uso abusivo e compulsivo de drogas. Objetivo: Investigar o efeito da administração sistêmica de biperideno, um fármaco antagonista colinérgico dos receptores muscarínicos (M1/M4), na preferência condicionada por lugar (PCL) e na sensibilização locomotora induzida pela nicotina. Métodos: Ratos Wistar machos foram submetidos a PCL e a sensibilização locomotora. O protocolo da PCL foi dividido em 3 etapas: pré-condicionamento, condicionamento e pós-condicionamento. Para padronização da dose da nicotina a ser utilizada na indução do condicionamento, inicialmente uma curva dose resposta dessa substância foi realizada, os animais foram distribuídos em 3 grupos que receberam diferentes doses de nicotina (0,16; 0,4 ou 0,6mg/kg). Durante as sessões de pré-condicionamento, os ratos tiveram livre acesso ao aparato por 15 minutos. No condicionamento, grupos distintos de ratos receberam nicotina (nas diferentes doses) ou salina, em dias alternados, e foram confinados em um dos compartimentos por 30 minutos. Vinte quatro horas após a última sessão de condicionamento foi realizado o teste de póscondicionamento (expressão da PCL). No teste, os animais tiveram livre acesso ao aparato por 15 minutos e o tempo gasto em cada compartimento foi registrado. Após a determinação da melhor dose de nicotina para indução do condicionamento (0,4mg/kg), repetiu-se o protocolo de PCL descrito acima, porém, 30 minutos antes do teste de pós-condicionamento, os diferentes grupos de animais receberam uma injeção intraperitoneal de biperideno (1 ou 5 ou 10mg/kg) ou salina. Para o desenvolvimento da sensibilização locomotora, os ratos foram tratados com salina ou nicotina (0,4mg/kg; s.c.) por 7 dias. Três dias após o término do tratamento, avaliou-se a expressão da sensibilização locomotora. Assim, os diferentes grupos de ratos receberam injeções de biperideno (5 mg/kg i.p.) ou salina, e 30 minutos após, os animais foram desafiados com uma injeção de nicotina (0,4mg/kg; s.c.) ou salina e a atividade locomotora foi registrada por 30 minutos, para a avaliação da expressão da sensibilização locomotora. Resultados: Observamos que a nicotina na dose de 0,4 mg/kg foi capaz de induzir a PCL. Dessa forma, a dose de 0,4 mg/kg foi utilizada nos demais experimentos. A dose de 5mg/kg de biperideno foi capaz de inibir a expressão da PCL induzida pela nicotina, reduzindo a preferência do animal pelo compartimento pareado com a nicotina previamente. Essa mesma dose (5mg/kg) potencializou a expressão da sensibilização locomotora induzida pela nicotina, aumentando a locomoção dos animais que receberam tanto nicotina agudamente, como cronicamente. Conclusão: Nossos resultados sugerem que o biperideno pode ser eficaz para diminuir a associação do efeito reforçador da nicotina com o ambiente, demonstrando que o biperideno parece ser um fármaco promissor no tratamento de dependentes de nicotina. Entretanto, o seu uso concomitante com essa substância, pode resultar no aumento dos efeitos estimulantes da nicotina. Este dado deve ser levado em consideração pois o uso concomitante de nicotina e biperideno pode aumentar os efeitos euforizantes dessa droga. Assim, uma investigação mais aprofundada é necessária para identificar as melhores circunstâncias para o uso do biperideno como agente terapêutico para o tratamento dos transtornos relacionados ao uso de nicotina.
Introdução: A dependência de nicotina é considerada um problema grave de saúde pública mundial. No entanto, os tratamentos disponíveis para este transtorno possuem muitos efeitos colaterais e são pouco efetivos, o que justifica a necessidade de investigar alvos terapêuticos mais promissores. Estudos prévios sugerem que receptores colinérgicos muscarínicos atuam na modulação da liberação de dopamina no sistema mesolímbico, podendo alterar os efeitos reforçadores e motivacionais associados ao uso abusivo e compulsivo de drogas. Objetivo: Investigar o efeito da administração sistêmica de biperideno, um fármaco antagonista colinérgico dos receptores muscarínicos (M1/M4), na preferência condicionada por lugar (PCL) e na sensibilização locomotora induzida pela nicotina. Métodos: Ratos Wistar machos foram submetidos a PCL e a sensibilização locomotora. O protocolo da PCL foi dividido em 3 etapas: pré-condicionamento, condicionamento e pós-condicionamento. Para padronização da dose da nicotina a ser utilizada na indução do condicionamento, inicialmente uma curva dose resposta dessa substância foi realizada, os animais foram distribuídos em 3 grupos que receberam diferentes doses de nicotina (0,16; 0,4 ou 0,6mg/kg). Durante as sessões de pré-condicionamento, os ratos tiveram livre acesso ao aparato por 15 minutos. No condicionamento, grupos distintos de ratos receberam nicotina (nas diferentes doses) ou salina, em dias alternados, e foram confinados em um dos compartimentos por 30 minutos. Vinte quatro horas após a última sessão de condicionamento foi realizado o teste de póscondicionamento (expressão da PCL). No teste, os animais tiveram livre acesso ao aparato por 15 minutos e o tempo gasto em cada compartimento foi registrado. Após a determinação da melhor dose de nicotina para indução do condicionamento (0,4mg/kg), repetiu-se o protocolo de PCL descrito acima, porém, 30 minutos antes do teste de pós-condicionamento, os diferentes grupos de animais receberam uma injeção intraperitoneal de biperideno (1 ou 5 ou 10mg/kg) ou salina. Para o desenvolvimento da sensibilização locomotora, os ratos foram tratados com salina ou nicotina (0,4mg/kg; s.c.) por 7 dias. Três dias após o término do tratamento, avaliou-se a expressão da sensibilização locomotora. Assim, os diferentes grupos de ratos receberam injeções de biperideno (5 mg/kg i.p.) ou salina, e 30 minutos após, os animais foram desafiados com uma injeção de nicotina (0,4mg/kg; s.c.) ou salina e a atividade locomotora foi registrada por 30 minutos, para a avaliação da expressão da sensibilização locomotora. Resultados: Observamos que a nicotina na dose de 0,4 mg/kg foi capaz de induzir a PCL. Dessa forma, a dose de 0,4 mg/kg foi utilizada nos demais experimentos. A dose de 5mg/kg de biperideno foi capaz de inibir a expressão da PCL induzida pela nicotina, reduzindo a preferência do animal pelo compartimento pareado com a nicotina previamente. Essa mesma dose (5mg/kg) potencializou a expressão da sensibilização locomotora induzida pela nicotina, aumentando a locomoção dos animais que receberam tanto nicotina agudamente, como cronicamente. Conclusão: Nossos resultados sugerem que o biperideno pode ser eficaz para diminuir a associação do efeito reforçador da nicotina com o ambiente, demonstrando que o biperideno parece ser um fármaco promissor no tratamento de dependentes de nicotina. Entretanto, o seu uso concomitante com essa substância, pode resultar no aumento dos efeitos estimulantes da nicotina. Este dado deve ser levado em consideração pois o uso concomitante de nicotina e biperideno pode aumentar os efeitos euforizantes dessa droga. Assim, uma investigação mais aprofundada é necessária para identificar as melhores circunstâncias para o uso do biperideno como agente terapêutico para o tratamento dos transtornos relacionados ao uso de nicotina.