Prevalência da resistência transmitida do HIV-1 aos antirretrovirais

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Data
2023-03-23
Autores
Caldeira, Debora Bellini [UNIFESP]
Orientadores
Janini, Luiz Mario Ramos [UNIFESp]
Tipo
Tese de doutorado
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Resumo
Introdução: O HIV-1 apresenta altas taxas de mutação bem como uma grande capacidade de recombinação. A principal causa de falha virologica é a resistência aos antirretrovirais (ARVs). A resistência transmitida (transmitted drug resistance) - TDR ou primária se dá em pacientes virgens de tratamento e se deve a transmissão de uma variante resistente do HIV, sendo considerada um problema de saúde pública, pois sua presença pode impactar na resposta aos esquemas antirretrovirais de primeira linha. A resistência primária do HIV aos ARVs é uma realidade e vêm crescendo ao longo do tempo devido a exposição crescente a estes medicamentos. Apesar dos esplêndidos resultados oriundos da TARV, a seleção de variantes com mutações de resistência e sua disseminação para os indivíduos ainda sem experimentação terapêutica contribui negativamente na sua qualidade de vida. Posto que esses indivíduos com infecção recente têm sido considerados como grandes responsáveis pelo surgimento de novos casos, além de veicularem com maior probabilidade variantes virais resistentes. Objetivo: O objetivo do nosso estudo teve como embasamento analisar o perfil das mutações de resistência transmitida aos ARVs observadas nas frações TR, PR e IN do gene pol, em indivíduos recém diagnosticados e virgens de TARV nas cidades brasileiras pesquisadas. Métodos: Foram analisadas 261 amostras de indivíduos recém diagnosticados, virgem de terapia antirretroviral, com idade igual ou superior a 18 anos, ambos os sexos. A Reação em Cadeia da Polimerse (PCR) foi realizada para as regiões da Protease, Transcriptase Reversa e Integrase e posteriormente foi realizado Sequenciamento Sanger das amostras e análise das mutações e subtipos do HIV-1 encontrados. Resultados: A prevalência nacional teve como resultado 31% de TDR caracterizando nível alto (>15%). Ocorreu um maior predomínio de mutações nos ITRNNs, seguida de ITRNs, INIs acessória, IPs, e INIs principal. As prevalências dos subtipos do HIV-1 encontradas nas diversas regiões do nosso estudo foram: subtipo B (60,5%), seguido de C (27,2%), FB (5,0%), F (3,8%) e recombinantes: BF (0,8%), BC, CB, CF, F/CRF12_BF, B/CRF05_DF (0,4%), e F / CRF29_BF (0,8%). As mutações mais prevalentes foram detectadas nos ITRNNs (24,9%), seguida de ITRNs (7,3%), INs acessória (6,7%), IPs (3,8%) e INIs principal (2,9%). Foi detectada uma mutação rara nos INIs (N155K) e R263K a qual está relacionada diretamente com a redução da suscetibilidade ao medicamento Dolutegravir. Conclusão: Nosso estudo concluiu que a infecção por HIV-1 foi maior em homens não brancos, com idade entre 18 a 29 anos de idade e escolaridade acima de 12 anos. A principal via de infecção pelo HIV-1 foi em HSH. A coleta utilizando DBS se mostrou eficaz no monitoramento do estudo de resistência antirretroviral como um fator que leva à redução de custo e complexidade na coleta e transporte de amostras para este fim. A prevalência de resistência transmitida nos pacientes recém diagnosticados virgens de TARV, mostrou-se alta. A análise genotípica de resistência aos INIs deve ser considerada antes que quaisquer regimes baseados em DTG possam ser iniciados no futuro, e a suscetibilidade reduzida ao DTG deve ser cuidadosamente monitorada e investigada.
Background: HIV-1 has high mutation rates as well as a great capacity for recombination. The main cause of virologic failure is resistance to antiretrovirals (ARVs). Transmitted drug resistance (TDR) occurs in treatment-naïve patients and is due to the transmission of a resistant variant of HIV. It is considered a public health problem, as its presence can impact the response to antiretroviral regimens used at first line. Primary HIV resistance to ARVs is a reality and has been increasing over time due to increasing exposure to these drugs. Despite the splendid results resulting from HAART, the selection of strains with resistance mutations and their dissemination to individuals who have not yet experienced therapeutics contributes negatively to their quality of life. Since these individuals with recent infection have been considered largely responsible for the emergence of new cases, in addition to transmitting resistant viral strains with greater probability. Objective: The objective of our study was based on analyzing the profile of resistance mutations transmitted to ARVs observed in the TR, PR and IN fractions of the pol gene, in newly diagnosed and ART-naïve individuals in the Brazilian cities surveyed. Methods: A total of 261 samples of newly diagnosed individuals, virgin to antiretroviral therapy, aged 18 years or older, of both genders, were analyzed. The Polymerse Chain Reaction (PCR) was performed for the Protease, Reverse Transcriptase and Integrase regions and subsequently Blood Sequencing of the samples was performed. Results: The prevalence of HIV-1 subtypes found in the different regions of our study were: subtype B (60.5%), followed by C (27.2%), FB (5.0%), F (3.8%) and recombinants: BF (0.8%), BC, CB, CF, F/CRF12_BF, B/CRF05_DF (0.4%), and F / CRF29_BF (0.8%). The most prevalent mutations were detected in NNRTIs (24.9%), followed by NRTIs (7.3%), accessory INIs (6.7%), PIs (3.8%) and major INIs (2.9%). A rare mutation was detected in the INIs (N155K) and R263K which is directly related to the reduced susceptibility to the drug Dolutegravir (DTG). Conclusions: Our study concluded that HIV-1 infection was higher in non-white men, aged between 18 and 29 years old and with more than 12 years of schooling. The main route of HIV-1 infection was in MSM. Collection using DBS proved to be effective in monitoring the antiretroviral resistance study as a factor that leads to cost and complexity reduction in sample collection and transport for this purpose. The prevalence of transmitted resistance in newly diagnosed ART-naïve patients was high. Genotypic analysis of resistance to INIs should be considered before any DTG- x based regimens can be initiated in the future, and reduced susceptibility to DTG should be carefully monitored and investigated.
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