Reações multicomponentes sequenciais aplicadas à síntese de heterociclos furoxânicos doadores de óxido nítrico

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Data
2022-11-25
Autores
Anjos, Nicolas Santos dos [UNIFESP]
Orientadores
Longo Junior, Luiz Sidney [UNIFESP]
Tipo
Dissertação de mestrado
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Resumo
Reações multicomponentes são altamente átomo-eficientes e ocorrem quando três ou mais reagentes são combinados em uma única etapa reacional (sem isolamento de intermediários) para fornecer um produto de alta complexidade estrutural. Merece destaque a reação de Groebke-Blackburn-Bienaymé (GBB) descrita em 1998 entre 2-aminoazóis, aldeídos e isonitrilas, a qual permite a obtenção de heterociclos nitrogenados com potencial atividade biológica. Os líquidos iônicos ácidos de Brnsted (LIABs) são compostos doadores de próton com diversas finalidades, destacando o seu uso como catalisadores eficientes e potencialmente reutilizáveis em reações orgânicas. O óxido nítrico (NO) é um radical livre de baixo peso molecular que em ambientes fisiológicos atua como um importante sinalizador molecular. A função do NO para o desenvolvimento de tumores tem sido estudada desde os anos 1990, sendo que altas concentrações deste radical livre no microambiente tumoral desencadeiam um efeito citotóxico para as células tumorais (efeito antitumoral). Neste contexto, moléculas orgânicas com o núcleo 1,2,5-oxadiazol-2-óxido (furoxano) podem funcionar como doadores exógenos de NO em condições fisiológicas e, portanto, atuar como potenciais compostos antitumorais. Este trabalho tem como objetivo geral o estudo de reações multicomponentes sequenciais catalisadas por líquidos iônicos ácidos de Brnsted para a construção de coleções de heterociclos nitrogenados conjugados ao anel furoxano, compostos que podem ser considerados como doadores NO com potencial atividade antitumoral. Inicialmente, foram estudados os LIABs como catalisadores nas reações de GBB para a preparação de imidazo[1,2-a]piridinas, utilizando o líquido iônico com o cátion 3-sulfonilbutil-1-metilimidazólio ([(SO3H)4C4C1Im]) e diferentes ânions (HSO4, NTf2, OTf, BF4 e H2PO4) em uma reação modelo entre o benzaldeído, a terc-butil-isonitrila e a 2-aminopiridina, sob diversas condições reacionais. Verificou-se que a condição mais eficiente foi aquela realizada com 20 mol% de [(SO3H)4C4C1Im][TfO] em refluxo de etanol por 4 horas. Esta condição reacional foi então aplicada na síntese de vinte e seis imidazo[1,2-a]piridinas e imidazo[2,1-b]tiazóis (obtidos em rendimentos variados: 42-93%), via aquecimento convencional e/ou aquecimento por irradiação de micro-ondas, a depender da combinação dos materiais de partida. No teste inédito de recuperação e reuso de um catalisador ácido homogêneo nas reações de GBB, o líquido iônico [(SO3H)4C4C1Im][OTf] pôde ser reutilizado durante quatro ciclos de reuso sem perda significativa de atividade catalítica. Foi realizado um estudo preliminar das reações multicomponentes GBB−Passerini sequenciais para a preparação de imidazo[1,2-a]piridinas furoxânicas, e a melhor condição reacional foi aquela cujo a reação foi efetuada em diclorometano a 80°C sob aquecimento por micro-ondas, durante 4 horas. Nessas condições, quatro produtos foram preparados na faixa de rendimento entre 54-71%. Nos testes preliminares da capacidade de liberação de óxido nítrico, as quatro imidazo[1,2-a]piridinas furoxânicas preparadas produziram NO em solução na faixa 0,27-2,16 M, na presença de cisteína quando incubadas a 37°C durante 24 horas. De modo geral, ainda há espaço para a investigação do uso de líquidos iônicos ácidos de Brnsted heterogêneos como catalisadores nas reações de GBB, bem como há oportunidades para a exploração das reações multicomponentes GBB−Passerini sequenciais, com a finalidade de expandir a coleção de heterociclos nitrogenados furoxânicos potencialmente doadores de NO.
Multicomponent reactions are highly atom-efficient transformations between three or more starting materials combined in a single reaction step, without isolation of intermediates, furnishing a highly complex structural product. Groebke-Blackburn-Bienaymé (GBB) reaction was firstly described in 1998 for the transformation between 2-aminoazoles, aldehydes and isonitriles, leading to nitrogen-fused heterocycles with potential biological activity. Brnsted acidic ionic liquids (BAILs) are proton donor compounds with several functions, highlighting their use as efficient and potentially reusable catalysts in organic reactions. Nitric oxide (NO) is a free radical which acts as an important chemical mediator in physiological environments. The role of NO for tumor development has been studied since the 1990s, and high levels of this free radical in the tumor microenvironment led to cytotoxic effect against tumor cells (antitumor activity). In this context, organic molecules, such as compounds containing the 1,2,5-oxadiazole-2-oxide scaffold (furoxan), can play an important role as exogenous NO donors under physiological conditions and, therefore, act as potential antitumor compounds. The main objective of this work is the study of sequential multicomponent reactions catalyzed by Brnsted acidic ionic liquids for the synthesis of nitrogen-fused heterocycles conjugated to the furoxan ring, compounds that can be considered as NO donors with potential antitumor activity. Firstly, it was investigated the unprecedented use of BAILs as catalysts in the GBB reaction for the preparation of imidazo[1,2-a]pyridines, using the ionic liquid bearing the cation 3-sulfonylbutyl-1-methylimidazolium ([( SO3H)4C4C1Im]) and different anions (HSO4, NTf2, OTf, BF4 e H2PO4) in a model reaction between benzaldehyde, tert-butyl-isocyanide and 2-aminopyridine, under different reaction conditions. The most efficient condition was the use with 20 mol% of [(SO3H)4C4C1Im][TfO] in refluxing ethanol for 4 hours. This condition was applied for the synthesis of twenty-six imidazo[1,2-a]pyridines and imidazo[2,1-b]thiazoles (obtained in varying yields: 42 to 93%). via conventional heating and/or microwave-assisted, depending on the combination of starting materials. In the unprecedented BAIL catalyst recovery test for the GBB reaction, the ionic liquid [( SO3H)4C4C1Im][TfO] could be reused in four reuse cycles without significant loss of catalytic activity. A preliminary study of sequential GBB−Passerini multicomponent reaction was carried out for the preparation of imidazo[1,2-a]pyridines fused to the furoxan ring, and the best reaction condition was the use of dichloromethane as solvent at 80°C under microwave heating for 4 hours. Under these conditions, four products were synthesized in 54-71% yields. In the preliminary nitric oxide release quantification tests, the title compounds were able to release NO in 0.27-2.16 M range, under the presence of cysteine. when incubated at 37°C for 24 hours. Overall, there is still room for investigation on the use of heterogeneous Brnsted acidic ionic liquids as catalysts in GBB reactions, as well as new opportunities to explore substrate scope in the sequential GBB−Passerini multicomponent reactions, in order to expand the chemical library of nitrogen-fused heterocycles conjugated to the furoxan ring as potentially NO donors.
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