Análise clínica e genética de pacientes com Esclerose Lateral Amiotrófica Juvenil

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Data
2022-08-11
Autores
Souza, Paulo Victor Sgobbi de [UNIFESP]
Orientadores
Oliveira, Acary Souza Bulle [UNIFESP]
Tipo
Tese de doutorado
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Resumo
Formas atípicas da Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) representam apresentações clínicas com evolução, história natural, achados laboratoriais e neurofisiológicos pouco habituais em relação às formas típicas do adulto. A ELA juvenil representa forma bastante rara, pouco reconhecida em nosso meio, caracterizada por sintomas e sinais motores iniciados antes dos 25 anos de idade, com base monogênica definida em 40% dos casos. O perfil clínico e genético associado à ELA juvenil é desconhecido no cenário brasileiro. Objetivos: Caracterização dos aspectos clínicos e genéticos relacionados a pacientes brasileiros com ELA juvenil e análise de novas correlações clínico-genéticas em casos de início juvenil de ELA. Métodos: Foi realizado estudo clínico retrospectivo pela análise de registros médicos de 1350 pacientes acompanhados em um centro de referência em Doença do Neurônio Motor/ELA, entre janeiro de 2001 e dezembro de 2020. Foram considerados critérios de inclusão: (i) pacientes com formas provável ou definitiva da ELA em forma típica ou atípica, segundo critérios de El Escorial revisado e de Awaji-Shima; (ii) sinais e sintomas motores iniciados antes dos 25 anos de idade; (iii) exclusão de outros diagnósticos diferenciais; (iv) não preencher critérios de exclusão; e (v) estar de acordo com o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ou de Assentimento. Foram critérios de exclusão: (i) sintomas e sinais motores iniciados após os 25 anos; (ii) indivíduos assintomáticos, com alteração genética isolada relacionada à ELA; (iii) critério diagnóstico ELA possível de acordo com critérios neurofisiológicos de El Escorial revisado e de Awaji- Shima; (iv) diagnóstico de outra forma de Doença do Neurônio Motor; e (v) ausência de consentimento ou assentimento. Foram revisados aspectos clínicos, laboratoriais, neurofisiológicos, radiológicos, pontuações nas escalas de estadiamento de King’s College e Milano-Torino e na ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R), perfil cognitivo captado pelo teste cognitivo e comportamental ECAS, bem como análise de variantes genéticas observadas em painéis genéticos de sequenciamento de próxima geração ou no sequenciamento completo do exoma. Resultados: Total de 61 pacientes preencheram critérios de inclusão para ELA juvenil, sendo 31 pacientes do sexo feminino. A idade média ao início dos sintomas foi de foi de 16,6 (±7,7) anos e ao diagnóstico de 26,3 (±12,1) anos. Um total de 72% dos casos de ELA juvenil apresentava início espinal e dez pacientes foram a óbito no período do estudo. Contexto definidor de ELA familiar foi observado em 40,9% dos pacientes e consanguinidade familiar em 31,1% dos casos. Foram observadas as seguintes associações com formas monogênicas de ELA: SPG11 (n=12), ALS2 (n=7), SOD1 (n=5), FUS (n=3), ZFYVE26 (n=3), VAPB (n=3), SPAST (n=2), KIF5A (n=2), PRKRA (n=2), SPTLC1 (n=1), SORL1 (n=1), WASHC5 (n=1), BSCL2 (n=1), GARS (n=1), SETX (n=1), ERCC2 (n=1), MAPT (n=1) e PLA2G6 (n=1). Dois casos se relacionaram a dupla associação genética: SPG11 com TBK1; e SPAST com SPG7. A base genética monogênica permaneceu indeterminada em 19,7% dos casos. Menores pontuações iniciais no ALSFRS-R foram vistas nas formas associadas aos genes SOD1, ALS2, PRKRA e FUS. Taxas de queda anual do ALSFRS-R superiores à média foram vistas nas formas FUS e ALS2, e inferiores nas formas KIF5A, SPG11 e PRKRA. As menores pontuações médias do ECAS foram vistas nos casos associados aos genes FUS e SPG11 e as maiores ao gene SPAST. Leucoencefalopatia, atrofia cortical e de corpo caloso foram as alterações mais comumente observadas nos estudos radiológicos. Conclusões: O perfil clínico e genético da ELA juvenil é bastante complexo e heterogêneo no Brasil, sendo preponderantes as formas ligadas aos genes SPG11, ALS2 e SOD1. Novas associações genéticas puderam ser estabelecidas a partir deste estudo, mostrando importante sobreposição genética com as paraparesias espásticas hereditárias, neuropatias hereditárias e outras condições neurodegenerativas. Disfunção cognitiva é achado frequente e pouco reconhecido na ELA juvenil.
Atypical forms of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) represent unusual clinical presentation with distinct clinical course, natural history, laboratory and neurophysiological findings in relation to typical adult-onset ALS. Juvenile ALS represents an extremely rare and underrecognized condition with motor symptoms and signs starting before age 25 years and showing a definite monogenic basis in 40% of cases. Clinical and genetic profile associated with juvenile ALS is unknown in Brazil. Objectives: Characterization of clinical and genetic aspects of Brazilian patients with juvenile ALS and establishment of new genetic correlations. Methods: A retrospective clinical study was performed with the analysis of medical records from 1350 patients followed-up in a specialized center in Motor Neuron Disease/ALS, in the period between January 2001 and December 2020. Inclusion criteria: (i) patients with typical or atypical ALS forms with probable or definitive diagnosis of ALS, regarding the revised El Escorial and Awaji-Shima criteria; (ii) onset of motor symptoms before age 25 years; (iii) exclusion of other differential diagnosis; (iv) patients do not fulfill exclusion criteria; and (v) agreement with the informed consent form. Exclusion criteria: (i) onset of motor symptoms after age 25 years; (ii) asymptomatic individuals, with isolated abnormal genetic findings related to ALS; (iii) patients with possible diagnosis of ALS according to El Escorial and Awaji-Shima criteria; (iv) confirmed diagnosis of other Motor Neuron Disease; and (v) disagreement with the informed consent form. Clinical, laboratory, neurophysiological and neuroimaging aspects, individual performance in King’s College and Milano-Torino staging scale and in ALS Functional Rating Scale-Revised, cognitive and behavioral profile in ECAS scale, and analysis of genetic variants obtained in next- generation sequencing or Whole-exome sequencing tests were all evaluated. Results: 61 patients with juvenile ALS fulfilled inclusion criteria (31 female patients). Mean age at motor symptom-onset was 16,6 (±7,7) years and at diagnosis of 26,3 (±12,1) years. A total of 72% of cases presented with spinal-onset ALS and ten patients died during the study period. Familial ALS was observed in 40,9% of cases and familial consanguinity was present in 31,1% of cases. Genetically-defined juvenile ALS cases included: SPG11 (n=12), ALS2 (n=7), SOD1 (n=5), FUS (n=3), ZFYVE26 (n=3), VAPB (n=3), SPAST (n=2), KIF5A (n=2), PRKRA (n=2), SPTLC1 (n=1), SORL1 (n=1), WASHC5 (n=1), BSCL2 (n=1), GARS (n=1), SETX (n=1), ERCC2 (n=1), MAPT (n=1) and PLA2G6 (n=1). Two cases presented with double genetic association: SPG11 with TBK1; and SPAST with SPG7. Undetermined monogenic basis was observed in 19,7% of cases. Lower initial scores in ALSFRS-R has been observed in patients with juvenile ALS associated with SOD1, ALS2, PRKRA and FUS genes. Higher year decrease taxes of ALSFRS-R were seen in FUS and ALS2 gene cases, and lower taxes in KIF5A, SPG11 and PRKRA gene forms. The lower mean values in ECAS score has been observed in FUS and SPG11 gene subtypes and the higher mean values with SPAST gene variants. Leukoencephalopathy, cortical atrophy, and thin corpus callosum were the most common abnormal radiological findings observed. Conclusion: Clinical and genetic profile of juvenile ALS is complex and heterogeneous in Brazil, with the main presentations associated with SPG11, ALS2 and SOD1 genes. New genetic associations could be established with this study, disclosing the importance of genetic overlap with Hereditary spastic paraplegia, Inherited neuropathies, and other neurodegenerative disorders. Cognitive dysfunction is a common and underrecognized complication of juvenile ALS.
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