Efeito em longo prazo do estresse subcrônico nos processos de sobrevivência e morte celular em coração de ratos

Abstract

Due to the modern lifestyle, more and more people have been exposed to stress. During the stress reaction, the hypothalamic-pituitary-adrenal axis secretes glucocorticoids and the sympathetic nervous system- adrenal medulla releases catecholamines. As a result, β adrenoceptors (β-ARs) are overstimulated. In the heart of mammals, two subtypes of β-ARs, β1-ARs and β2-ARs, are mainly expressed in a 80:20 ratio. In the heart of rats subjected to foot shock stress, as well as in senescent heart and failing heart, there is a reduction in the β1/β2-AR ratio. The consequences of this change have been studied by our research group. However, it was not known yet whether such changes triggered by stress are long lasting. In this study, we propose to assess whether changes in the cardiac adrenoceptors induced by stress remain in the medium term and whether there are any consequences of these changes in the processes of cell death, atrophy and autophagy. The data showed that stress has transitory effects on β2-AR and β1-AR population but persistent effects on proteins of the intracellular signaling pathways related to cardiomyocytes survival such as reduction of autophagy (Lc3-II and Rab7) and atrophy (MurF1) markers, as well as in the concentration of hydrogen peroxide up to 5 days after stress. At the same time, the expression of markers of protective processes, such as BCL2 and SIRT3, are increased 5 days after stress. It is concluded that stress has transitory effects on the expression of the β-AR population but triggers a more persistent stimulation on proteins of the intracellular signaling pathways related to cardiomyocyte survival and autophagy.

Devido ao estilo de vida moderno, um número cada vez maior de pessoas tem sido exposto ao estresse. Durante a reação de estresse, o eixo hipotálamo-pituitáriaadrenal secreta glicocorticoides e o sistema nervoso simpático-medula da adrenal libera catecolaminas. Em decorrência disso ocorre superativação dos adrenoceptores. No coração de mamíferos são expressos, principalmente, dois subtipos de adrenoceptores β (β-ARs), β1-ARs e β2-ARs, na proporção de 80:20%. Em coração de ratos submetidos a estresse por choque nas patas, coração senescente e coração insuficiente ocorre redução da razão β1/β2-AR. As consequências desta alteração têm sido estudadas por nosso grupo de pesquisa. Não se sabia, ainda, se tais alterações desencadeadas pelo estresse seriam permanentes. Nesse estudo propomos avaliar se as alterações na população cardíaca de adrenoceptores induzidas pelo estresse por choque nas patas se mantem em médio prazo e se há consequências dessas altera- ções nos processos de morte celular, atrofia e autofagia. Os dados obtidos demonstraram que o aumento de expressão do β2-AR e a redução de β1-AR foram rápidos e transitórios no coração de ratos submetidos ao estresse. Ao contrário, as alterações relacionadas ao estresse nas vias de sinalização intracelular persistiram até 5 dias após a última sessão de estresse. Estas incluíram: redução significativa na razão pAKT/tAKT, na expressão proteica de PI3K e de marcadores de autofagia (Lc3-II e Rab7), de atrofia (Murf1) e de estresse oxidativo (concentração de peróxido de hidrogênio). Ao mesmo tempo, marcadores de processos protetores estão aumentados 5 dias após o estresse, como a BCL2 e SIRT3. Conclui-se que o modelo de estresse utilizado exerce efeitos transitórios sobre a expressão da população de β-ARs, mas desencadeia alterações mais persistentes sobre a expressão de proteínas intracelulares das vias de sinalização relacionadas à autofagia e à sobrevivência celular.