Influência do sistema nervoso simpático na inflamação alérgica pulmonar em camundongos
Data
2020-10-29
Autores
Vieira, Joyce Nunes 
Orientadores
Basso, Alexandre Salgado
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
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Resumo
The concept that the neuroendocrine and the immune systems interact has been characterized in the literature in recent years. The sympathetic nervous system (SNS) is one of the important neural pathways modulating the immune system, which occurs through the release of catecholamines such as adrenaline and noradrenaline. Sympathetic innervation in primary and secondary lymphoid organs and the presence of immune cells close to nerve endings suggest the influence of the SNS on important processes such as antigen presentation, T lymphocyte activation and differentiation. It is also known that immune cells like dendritic cells, T and B lymphocytes express adrenergic receptors, which enables them to respond to stimuli from SNS activity. The literature has already demonstrated the influence of the SNS, especially of noradrenaline, on autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) and has been contradictory about its influence on Th2 responses. Therefore, the main objective of this project is to study the role of the SNS in modulating the pulmonary allergic response in mice, and whether signaling by β2-adrenergic receptors would be a possible mechanism. For this purpose we initially used mice that do not express α2A and α2C adrenergic receptors, presenting higher levels of circulating noradrenaline. We have observed that animals with a hyperactive SNS displayed increased leukocyte influx, especially of eosinophils, augmented secretion of Th2 cytokines (IL-4, IL-5 and IL-13) in the lungs and bronco alveolar lavage fluid (BALF) and a higher production of mucus by goblet cells. To assess whether this phenomenon is occurring via activation of β2AR receptors, we blocked the receptor with its antagonist in α2A/2C KO animals, or used α2A/2Cβ2 KO animals. We showed that antagonism or the absence of β2AR receptors in animals with SNS hyperactivity reversed the increased leukocyte influx, especially of eosinophils, decreased Th2 cytokines and the mucus production. We also found that the SNS can modulate the allergic response to OVA since the generation of the adaptive immune response. We conclude that the hyper activation of β2-adrenergic receptors led to the exacerbation of the main key characteristics of lung allergy in mice since the allergen sensitization phase, thus suggesting a modulatory role of these receptors during Th2-mediated responses in mice and possibly in asthmatic patients treated over a long period of time with β2AR agonists. However more studies on its activation and signaling pathways are still needed.
O conceito de que os sistemas neuroendócrino e imune interagem tem sido caracterizado na literatura nos últimos anos. O sistema nervoso simpático (SNS) é uma das importantes vias neurais de modulação do sistema imune, o que se dá pela liberação de catecolaminas como a adrenalina e a noradrenalina. A inervação simpática nos órgãos linfoides primários e secundários e a presença de células do sistema imune próximas às terminações nervosas sugerem a influência do SNS sobre processos importantes tais quais apresentação de antígenos, ativação e diferenciação de linfócitos T. É sabido também que células do sistema imune como células dendríticas, linfócitos T e linfócitos B expressam receptores adrenérgicos, o que as habilita a responder a estímulos oriundos da atividade do SNS. A literatura já demonstrou a influência do SNS, especialmente da noradrenalina, sobre doenças autoimunes como a artrite reumatoide e a encefalomielite autoimune experimental (EAE) e vem descrevendo de maneira contraditória a sua influência sobre respostas de cunho Th2. Sendo assim, o objetivo principal desse projeto é estudar o papel do sistema nervoso simpático (SNS), em especial da noradrenalina, na modulação da resposta alérgica pulmonar em camundongos, e se a sinalização pelos receptores β2-adrenérgicos seria um possível mecanismo. Para isso utilizamos inicialmente camundongos que não expressam os receptores adrenérgicos α2A e α2C, apresentando maiores níveis de noradrenalina circulante. Vimos que animais com SNS hiperativo apresentaram maior influxo leucocitário, especialmente de eosinófilos, maior secreção de citocinas Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13) nos pulmões e lavado broncoalveolar (LBA) e maior produção de muco pelas células caliciformes. Para avaliar se esse fenômeno estaria se dando via ativação dos receptores β2AR bloqueamos o receptor com seu antagonista em animais α2A/2C KO, ou utilizamos animais α2A/2Cβ2 KO. Mostramos que o antagonismo ou a ausência dos receptores β2AR nos animais com hiperatividade do SNS reverteu o influxo leucocitário,especialmente de eosinófilos, modulou o perfil de citocinas Th2 e a produção de muco, e essa modulação ocorre desde a geração da resposta alérgica à OVA. Sendo assim concluímos que a hiperativação dos receptores β2-adrenérgicos levou à exacerbação das principais características chave da alergia pulmonar desde a fase de sensibilização ao alérgeno, sugerindo um papel modulador desses receptores no desenvolvimentos de respostas Th2 em camundongos e possivelmente em 16 pacientes asmáticos tratados em longo prazo com agonistas do β2AR. Contudo mais estudos acerca da sua ativação e vias de sinalização ainda são necessários.
O conceito de que os sistemas neuroendócrino e imune interagem tem sido caracterizado na literatura nos últimos anos. O sistema nervoso simpático (SNS) é uma das importantes vias neurais de modulação do sistema imune, o que se dá pela liberação de catecolaminas como a adrenalina e a noradrenalina. A inervação simpática nos órgãos linfoides primários e secundários e a presença de células do sistema imune próximas às terminações nervosas sugerem a influência do SNS sobre processos importantes tais quais apresentação de antígenos, ativação e diferenciação de linfócitos T. É sabido também que células do sistema imune como células dendríticas, linfócitos T e linfócitos B expressam receptores adrenérgicos, o que as habilita a responder a estímulos oriundos da atividade do SNS. A literatura já demonstrou a influência do SNS, especialmente da noradrenalina, sobre doenças autoimunes como a artrite reumatoide e a encefalomielite autoimune experimental (EAE) e vem descrevendo de maneira contraditória a sua influência sobre respostas de cunho Th2. Sendo assim, o objetivo principal desse projeto é estudar o papel do sistema nervoso simpático (SNS), em especial da noradrenalina, na modulação da resposta alérgica pulmonar em camundongos, e se a sinalização pelos receptores β2-adrenérgicos seria um possível mecanismo. Para isso utilizamos inicialmente camundongos que não expressam os receptores adrenérgicos α2A e α2C, apresentando maiores níveis de noradrenalina circulante. Vimos que animais com SNS hiperativo apresentaram maior influxo leucocitário, especialmente de eosinófilos, maior secreção de citocinas Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13) nos pulmões e lavado broncoalveolar (LBA) e maior produção de muco pelas células caliciformes. Para avaliar se esse fenômeno estaria se dando via ativação dos receptores β2AR bloqueamos o receptor com seu antagonista em animais α2A/2C KO, ou utilizamos animais α2A/2Cβ2 KO. Mostramos que o antagonismo ou a ausência dos receptores β2AR nos animais com hiperatividade do SNS reverteu o influxo leucocitário,especialmente de eosinófilos, modulou o perfil de citocinas Th2 e a produção de muco, e essa modulação ocorre desde a geração da resposta alérgica à OVA. Sendo assim concluímos que a hiperativação dos receptores β2-adrenérgicos levou à exacerbação das principais características chave da alergia pulmonar desde a fase de sensibilização ao alérgeno, sugerindo um papel modulador desses receptores no desenvolvimentos de respostas Th2 em camundongos e possivelmente em 16 pacientes asmáticos tratados em longo prazo com agonistas do β2AR. Contudo mais estudos acerca da sua ativação e vias de sinalização ainda são necessários.