Avaliação da potência e prováveis mecanismos da ação vasodilatadora de análogos do LINS01005

Abstract

A hipertensão arterial sistêmica é uma condição crônica que apesar da disponibilidade de um arsenal terapêutico considerável, é sempre foco do desenvolvimento de novos fármacos. Em estudos de triagem realizados em nosso grupo, o composto 1-[(2,3-diidro-1-benzofuran-2-il)metil]-4-fenilpiperazina (LINS01005) foi identificado como potente vasodilatador de anéis de aorta de ratos, o que motivou a investigação de seu potencial mecanismo de ação, bem como as características químicas da molécula que regem essa atividade. Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi investigar as possíveis vias de relaxamento vascular envolvidas na ação desse composto em anéis de aorta torácica isolados de ratos Wistar e SHR através do uso de bloqueadores farmacológicos, e avaliar a potência e possíveis relações estrutura-atividade de uma série de derivados. Para tal, preparações de aorta com e sem endotélio íntegro foram incubadas com o composto LINS01005 na presença e ausência de bloqueadores da síntese de óxido nítrico, da guanilato ciclase, da síntese de prostanóides, de canais de potássio, de antagonistas de receptores de membrana e de antioxidantes. Os resultados mostraram que a ação vasodilatadora do composto LINS01005 é parcialmente depentende de fatores endoteliais, e possivelmente envolve a via do óxido nítricoguanilato ciclase-canais de potássio. Uma provável participação de receptores dopaminérgicos da família D2 também parecem ter um papel importante. Finalmente, a avaliação da potência desses compostos mostrou que o LINS01005 tem atividade nanomolar, e sua ação é limitada por substituintes na região aromática e depende da porção fenilpiperazina. Esses dados auxiliarão no planejamento de compostos vasodilatadores ainda mais potentes, com mecanismo de ação definido. Palavras-chave: óxido nítrico; vasodilatadores; planejamento de fármacos; antihipertensivos; fenilpiperazina.

Systemic arterial hypertension is a chronic condition that despite the availability of a considerable therapeutic arsenal, is always focus of the development of new drugs. Screening studies performed in our group identified that the compound 1-[(2,3- dihydro-1-benzofuran-2-yl)methyl]-4-phenylpiperazine (LINS01005) was a potent vasodilator of rat aortic rings, which motivated the investigation of its potential mechanism of action, as well as the chemical features from the molecule that determine this activity. Therefore, the objective of this work was to investigate the possible pathways of vascular relaxation involved in the action of this compound on thoracic aortic rings isolated from Wistar and SHR rats by using pharmacological blockers, in addition to evaluate the potency and possible structure-activity relationships of a set of derivatives. For this purpose, aortic preparations with and without functional endothelium were incubated with the compound LINS01005 in the presence and absence of nitric oxide synthesis, guanylate cyclase, prostanoid synthesis and potassium channels blockers, as well as membrane receptor antagonists and antioxidants. The results showed that the vasodilating effect of the compound LINS01005 is partially dependent on endothelial factors, and possibly involves the nitric oxide-guanylate cyclase-potassium channel pathway. Participation of D2-like dopaminergic receptors was also identified and seems to play an important role. Finally, the evaluation of the potency of these compounds showed that LINS01005 has nanomolar activity, and its action is limited by substituents in the aromatic region and depends on the phenylpiperazine moiety. These data will help in the design of even more potent vasodilator compounds, with a defined mechanism of action. Keywords: nitric oxide; vasodilators; drug design; antihypertensives; phenylpiperazine.