Efeito terapêutico da Ranolazina contra arritmias induzidas pelo piretroide β-Ciflutrina

Abstract

INTRODUÇÃO: Iseticidas podem induzir cardiotoxicidade por mecanismos distintos. Sabe-se que o piretróide do tipo II β-ciflutrina aumenta a corrente tardia de sódio (INa-L). A INa-L pode induzir arritmias cardíacas, sendo que pode ser um dos mecanismos envolvidos na cardiotoxicidade por intoxicação pela β-ciflutrina. OBJETIVO: Averiguar o potencial arritmogênico do inseticida β-ciflutrina sobre o coração e cardiomiócitos ventriculares e determinar se a Ranolazina é capaz de reverter o potencial efeito arritmogênico do pesticida. MÉTODOS: Para os experimentos com animais foram utilizados camundongo C57BL6 machos com oito semanas de vida. Nos experimentos ex vivo, o coração foi colocado em um sistema de Langendorff para realização do eletrocardiograma na presença do pesticida com/sem Ranolazina. Os efeitos do inseticida sobre as propriedades contráteis, do transiente de cálcio e do potencial de ação dos cardiomiócitos isolados foram avaliados por exposições das células a concentrações crescentes do pesticida na ausência ou presença de Ranolazina. O efeito da β-Ciflutrina sobre a corrente tardia de sódio (INa-L) gerada por canais NaV 1.5 transfectados em células embrionárias de rins humanos (HEK-293) também foi observado. RESULTADOS: A β-ciflutrina prolongou o intervalo QTc de forma dose dependente, além de induzir arritmias. Quando a β-ciflutrina foi perfundida na presença de Ranolazina, o QTc foi encurtado e a incidência de arritmias reduzida. O inseticida foi capaz de evocar eventos arrítmicos e contrações não trigadas nos experimentos de contratilidade, associado a um aumento na liberação de cálcio. A Ranolazina foi capaz de reverter e prevenir as arritmias. Adicionalmente, a duração média do tempo necessário para repolarização foi prolongado na presença do pesticida, fenótipo esse revertido pela Ranolazina, assim como atenuou o perfil arrítmico observado no potencial de ação na presença do pesticida. Por último, β ciflutrina foi capaz de aumentar a densidade da INa-L em células HEK-293 transientemente expressando Nav1.5 e a Ranolazina foi capaz de atenuar a INa-L. CONCLUSÃO: O piretroide do tipo II β-ciflutrina altera o acoplamento excitação contração dos cardiomiócitos via aumento da INaL induzindo perfil arritmigênico nas células e coração. A Ranolazina em concentração terapêutica é capaz de reverter o fenótipo.