Desenvolvimento e otimização de método indicativo de estabilidade utilizando a abordagem de Quality by Design (QbD) na determinação de etinilestradiol e levonorgestrel em contraceptivos orais comercializados em território brasileiro

Abstract

Os anticoncepcionais são medicamentos utilizados com a finalidade básica de prevenção a gravidez e/ou planejamento familiar. O medicamento composto da associação Etinilestradiol 0,03 mg + Levonorgestrel 0,15 mg é um contraceptivo hormonal do tipo combinado composto por estrogênio e progestogênio. Devido às baixas concentrações de substância ativa, uma preocupação é o surgimento de produtos de degradação ou impurezas nocivas ao organismo humano. Até o presente momento, não há disponível em compêndios oficiais um método analítico que atenda aos critérios da abordagem dos Métodos Indicativos de Estabilidade (MIEs). Desta forma, o presente trabalho teve como objetivo o desenvolvimento e otimização de um MIE utilizando a abordagem de qualidade baseada no projeto (Quality by Design) para aplicação em amostras de contraceptivos orais comercializados em território brasileiro. Para o desenvolvimento analítico, inicialmente, submeteu-se as amostras a um estudo de degradação forçada, e essas foram utilizadas no desenvolvimento e otimização do preparo de amostra e das condições cromatográficas. O MIE apresentou adequada seletividade e eficiência para a determinação dos Insumos Farmacêutivos Ativos (IFAs) e de seus respectivos produtos de degradação, comprovados através das figuras de mérito da validação analítica. Por fim, uma análise do comparativa demonstrou resultados aceitáveis tanto no medicamento recém adquirido como no medicamento submetido a condição de estabilidade acelerada durante o período de 6 meses. O mesmo ensaio comparativo foi realizado para medicamentos similares comercializados em território brasileiro. Este trabalho trouxe melhorias em relação ao desenvolvimento analítico tradicionalmente utilizado, utilizando ferramentas in silico, diminuindo quantidade de experimentos práticos e aumentando o conhecimento teórico das amostras avaliadas de uma forma sistemática, mostrando-se aplicável para análise de teor e produtos de degradação em diferentes formulações contendo a associação das substâncias terapêuticas Etinilestradiol e Levonorgestrel.

Contraceptives are drugs used with the basic purpose of preventing pregnancy and/or family planning. The drug composed of the association Ethinylestradiol 0.03 mg + Levonorgestrel 0.15 mg is a hormonal contraceptive of the combined type composed of estrogen and progestogen. Due to the low concentrations of active substances, a concern is the appearance of degradation products or impurities harmful to the human health. Currently, there is no analytical method available in the official compendiums that meets the criteria for approaching stability-indicating methods. Thus, this work aimed to develop and optimize a stability-indicating method using the quality by design (QbD) approach for application in samples of oral contraceptives sold in Brazilian territory. For the analytical development, samples were initially subjected to a forced degradation study, and these were used in the development and optimization of sample preparation and chromatographic conditions. The stability-indicating method showed adequate selectivity and efficiency for the determination of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) and their respective degradation products, proven through the merit of the analytical validation. Finally, a comparative analysis showed acceptable results for both, the newly purchased drug product and the drug product subjected to accelerated stability condition over the 6-month period. The same comparative trial was carried out for similar drugs marketed in Brazilian territory. This work brought improvements in relation to the traditionally used analytical development, using in silico tools, reducing the amount of practical experiments and increasing the theoretical knowledge of the samples evaluated in a systematic way, showing itself applicable to the analysis of content and degradation products in different formulations containing the association of therapeutic substances Ethinylestradiol and Levonorgestrel.