PPG - Medicina (Endocrinologia e Metabologia)

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    Avaliação e correlação clínica, laboratorial, radiológica, anátomo-patológica e genética de pacientes com feocromocitomas/paragangliomas esporádicos e familiais acompanhados na Unifesp/EPM
    (Universidade Federal de São Paulo, 2023-12-01) Lima Junior, José Viana [UNIFESP]; Kater, Claudio Elias [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/1250728429385385; http://lattes.cnpq.br/5755787515189243
    Manuscrito 1: “Síndrome Feocromocitoma/Paraganglioma: Um Panorama dos Mecanismos, Diagnóstico e Manuseio” Os feocromocitomas/paragangliomas (PPGL) são tumores neuroendócrinos raros, metastáticos e potencialmente fatais, muitas vezes negligenciados por apresentarem sintomas semelhantes a outras condições clínicas prevalentes, como síndrome do pânico, tirotoxicose, ansiedade, hipoglicemia, etc., atrasando o diagnóstico e o tratamento. A taxa de diagnóstico de PPGL tem aumentado com a melhoria na dosagem dos metabólitos das catecolaminas e a crescente disponibilidade de procedimentos de imagem. Sua natureza genética essencial tem sido extensivamente investigada, compreendendo mais de 20 genes atualmente relacionados ao PPGL e provavelmente mais novos genes serão descobertos. Esta visão geral lançará alguma luz sobre o diagnóstico clínico, laboratorial, topográfico, genético e o manejo do PPGL. Manuscrito 2: “Variantes genéticas germinativas em feocromocitoma/paraganglioma: Experiência de um centro isolado” Feocromocitoma/paraganglioma (PPGL) são tumores neuroendócrinos raros sendo que em 25-40% dos casos possuem variantes genéticas patogênicas germinativas (VPG). Avaliamos o perfil molecular germinativo, clínico, laboratorial de 115 pacientes com diagnóstico patológico (quatorze pacientes eram parentes de 8 famílias diferentes recrutadas para pesquisa genética) confirmados com PPGL acompanhados em nossa instituição. Pacientes com fenótipos clássicos MEN2A/MEN2B e parentes em risco foram submetidos à análise direta do proto-oncogene RET, e os restantes tiveram amostras submetidas ao sequenciamento de próxima geração (NGS) completo visando 23 genes relacionados ao PPGL: ATM, ATR, CDKN2A, EGLN1, FH, HRAS, KIF1B, KMT2D, MAX, MDH2, MERTK, MET, NF1, PIK3CA, RET, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, TMEM127, TP53 e VHL. . Também desenvolvemos um escore de julgamento clínico (CJS) para determinar a probabilidade de os pacientes terem uma doença potencialmente hereditária. O panorama genético resultante mostrou que 67 pacientes (58,3%) tinham variantes em pelo menos um gene: 34 (50,7%) tinham variantes exclusivamente patogênicas ou prováveis patogênicas, 13 (19,4%) variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas e VUS e 20 (29,8%) carregavam apenas VUS. VPG foram encontrados em RET (N=18; 38,3%), VHL (N=10; 21,3%), SDHB e NF1 (N=8; 17% cada) e MAX, SDHD, TMEM127 e TP53 (N=1 ; 2,1% cada). O teste genético direto revelou sensibilidade de 91,3%, especificidade de 81,2% e valores preditivos positivos (VPP) e negativos (VPN) de 76,4% e 93,3%, respectivamente. O CJS para identificar pacientes que não se beneficiariam com testes genéticos apresentou sensibilidade de 75%, especificidade de 96,4% e VPP e VPN de 60% e 98,2%, respectivamente. Em resumo, o panorama das variantes do gene da linha germinativa PPGL de 115 pacientes brasileiros resultou em variantes patogênicas e provavelmente patogênicas com prevalência ligeiramente maior, especialmente no gene RET. Sugerimos que o CJS seja realizado para identificar pacientes com PPGL que não necessitariam de avaliação genética inicial, melhorando a especificidade do teste e reduzindo custos. Manuscrito 3: “Retrato de uma grande série de pacientes com feocromocitoma/ paraganglioma estudados em um centro de referência em São Paulo” Feocromocitomas (Pheo) e paragangliomas (PGL) são tumores secretores de catecolaminas. A confirmação do PPGL funcional depende fortemente do achado de metanefrinas (MN) plasmáticas e/ou urinárias elevadas em 24 horas. Apresentamos os aspectos clínicos, hormonais e de imagem de 116 pacientes estudados em nosso centro de referência endócrina em São Paulo, Brasil, nos quais foi confirmado o diagnóstico de PPGL (94 Pheo, 22 PGL). A hipertensão arterial sistêmica (HAS) esteve presente em 81% dos pacientes, 42,6% tinham HAS estágio 3; 9,5% eram pré-hipertensos e 9,5% eram normotensos. A HAS foi acompanhada de paroxismos em 58,5% dos pacientes com PPGL e foi sustentada exclusivamente nos outros 41,5%. HAS resistente foi observada em 27,7%, principalmente associada à HAS paroxística e combinada. A hipotensão ortostática esteve presente em 64,7% dos pacientes, seis dos quais não apresentavam hipertensão. Para identificar lesões funcionantes, utilizamos um valor de corte de 885 mcg/24 horas para MN urinário total (100% de sensibilidade [S] e 92,5% de especificidade [E]) e um ponto de corte de 1,5 nmol/L para lesões totais. MN plasmático (100% S e 97,3% E). A ressonância magnética (RM) foi o principal procedimento de imagem. Foram identificados 18 Pheo bilaterais (19,2%), 53 (56,4%) Pheo no lado direito e 23 (24,5%) no lado esquerdo. Treze (56,5%) PGL eram retroperitoneais e 10 (43,5%) eram cervicais. O tamanho do tumor foi positivamente correlacionado com a excreção urinária total de MN. A concordância entre a ressonância magnética e a cintilografia com 131I-mIBG, realizada em 57 pacientes com PPGL (52,3%), foi de quase 100%.
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    Sobrepeso e obesidade no diabetes mellitus do tipo 1: prevalência e fatores relacionados
    (Universidade Federal de São Paulo, 2022-11) Valente, Fernando [UNIFESP]; Dib, Sérgio Atala [UNIFESP]; Sá, João Roberto de [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/0042599401990936; http://lattes.cnpq.br/3659437526996462; http://lattes.cnpq.br/8791769803827962
    Objetivo: Identificar as características do histórico familiar e os fatores de risco para doença cardiovascular (DCV) associados ao sobrepeso e à obesidade em brasileiros com diabetes tipo 1 (DM1). Métodos: Realizamos análises antropométricas e laboratoriais transversais em jovens com DM1, divididos segundo o status de IMC em peso normal, sobrepeso ou obesidade, e em controles voluntários sem doenças crônicas e sem história familiar de diabetes. Resultados: Dos 181 participantes com DM1 (idade média de 23.6 ± 5.5 anos), 87 eram mulheres e 94 homens (64%/78% peso normal, 27%/15% sobrepeso e 9%/7% obesidade). Em relação aos homens com sobrepeso e peso normal, os com obesidade tinham idade maior (29.4±3.7 vs 23.2±5.8 vs 22.5±5.3 anos, p=0.01); eram mais propensos a serem negros (57.1% vs 7.1% vs 7.0%); apresentaram níveis mais elevados de triglicerídeos (180±140 vs 74±34 vs 87±57 mg/dL, p=0.03) e pressão arterial (PA) diastólica (85±8 vs 79±9 vs 73±10 mmHg, p=0.01), menor estimated glucose disposal rate (eGDR) (5.4±1.9 vs 6.8±1.9 vs 7.9 ± 1.7 mg/kg/min, p<0.01) e maior prevalência de parentes de primeiro grau com hipertensão (100% vs 57.1% vs 50.7%, p=0.03) e DCV precoce (28.6% vs 7.1% vs 2.7%, p=0.02). Mulheres com obesidade e sobrepeso eram mais predispostas a ter menor eGDR (5.4±2.4 vs 6.1±2.1 vs 8±2.1 mg/kg/min, p<0.01), e mulheres com obesidade eram mais propensas a ter um parente de primeiro grau com obesidade (62.5% vs 47.8% vs 25.5%, p=0.03). Não houve diferença na adiponectina de alto peso molecular (HMW adipo) e na visfatina entre os grupos de IMC de pessoas com DM1. Os polimorfismos da visfatina e do Fat mass and obesity associated gene (FTO) analisados não foram associados ao excesso de peso no grupo com DM1. Com idade semelhante (23.9±3.5 anos) aos participantes com DM1, os controles tinham menor IMC (21.9±2.3 vs 23.9±4.2 kg/m2, p<0.01) e circunferência abdominal (75.9±8.2 vs 85.5±10.6 cm, p<0.01), menor PA sistólica (102±12 vs 115±15 mmHg, p<0.01) e diastólica (66±8 vs 74±10 mmHg, p<0.01), maior HDL (64±19 vs 55±15 mg/dL, p<0.01), maior HMW adipo (15.66±12.09 vs 10.35±10.79 μg/mL, p<0.01) e visfatina (6.75±3.69 vs 2.76±2.81 ng/mL, p<0.01). Conclusão: Um terço dos jovens com DM1 apresentava sobrepeso ou obesidade. O excesso de peso foi associado à história familiar de obesidade para mulheres e história familiar de DCV precoce ou hipertensão para homens. O IMC foi relacionado à diminuição da sensibilidade à insulina em ambos os sexos, mas apenas os homens com DM1 apresentaram comprometimento metabólico. Nossos dados destacam a importância de considerar o histórico familiar em indivíduos com DM1.
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    Estratificação do risco de doença cardiovascular no diabetes mellitus monogênico tipo MODY
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2021) Franco, Luciana Ferreira [UNIFESP]; Giuffrida, Fernando De Mello Almada [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo
    To identify among asymptomatic individuals the sub-group that has higher risk to develop cardiovascular events is paramount to strategies towards the reduction of cardiovascular event rates. Some studies demonstrated that asymptomatic diabetic patients with elevated calcium score (CAC) have higher incidence of induced myocardial ischemia and worse prognosis. In addition, CAC has demonstrated superiority when compared to traditional risk markers as predictors of myocardial ischemia and cardiac events in this population. MODY is defined as familial diabetes with early onset, autosomal dominant transmission and associated to defects in insulin secretion. Cardiovascular disease (CVD) in patients with monogenic diabetes is not well studied and very few publications focus on the analysis of risk factors, classic and non-classic markers of CVD in less common types of diabetes as MODY. Objective: To describe the prevalence of risk factors for CVD in patients with GCK-MODY. Patients and Methods: Three groups of patients were investigated: one with 29 patients with GCK-MODY (aged 30 to 46 years), a control group (C) with 26 relatives or spouses, non-carriers of GCK gene mutations and without hyperglycemia (aged 34 to 47 years), and a third group with 24 patients with type 2 diabetes (DM2) followed in the Diabetes Center at UNIFESP (aged 50 to 59 years). Laboratory investigation included glycated hemoglobin (A1c) fasting plasma glucose, high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP), total cholesterol and fractions, and serum insulin. Calcium score (CAC) was used in the evaluation of the atherosclerosis in these patients (Agatston score). Results: Female gender was more frequent in the GCK-MODY (79.3%) and DM2 group (62.5%) than C group (38.5%). Patients were younger in the GCK-MODY and C groups in relation to the DM2 group (Median.age of 41; 42 and 56.5 years, respectively). BMI was lower in the GCK-MODY and C groups in relation to the DM2 group (Median of 23.7; 25.5 and 28.8 kg/m2, respectively) The prevalence of hypertension was 3.4% in the GCK-MODY group, 15.4% in the C group and 91.7% in the DM2 group (GCK vs. C, p-=0.51; DM2 vs. C, p=2x10-7 and DM2 vs. GCK, p=4x10-11). CAC score ≥10 was seen in 54.2% in the DM2 group, in 7.7% of the C group and in 6.9% of the GCK group (DM2 vs. C, p=0.001; DM2 vs.GCK, p=0.0006), no differences were seen between GCK and C groups. Framingham risk scores in 10 years was 13% in the DM2 group, 4% in C group and 3% in the GCK group (DM2 vs,.C, p= 4 X 10-5; DM2 vs. GCK, p=4 X 10 -6), no differences were seen between GCK and C groups. Median. hsCRP was higher in DM2 group in relation to the GCK group (3.15 vs. 1.42 mg/dL, p=0.03) and C group (3.15 vs. 1.70mg/dL, p=0.06). Albumin excretion rate above 30 mg/24 hours, diabetic retinopathy, and diabetic neuropathy were seen exclusively in the DM2 group. Conclusion: Patients with GCK-MODY have a better cardiovascular risk profile when compared to DM2 patients. These individuals have low risk for cardiovascular disease in spite of having hyperglycemia throughout their lives. Probably this could be related to the low magnitude of the hyperglycemia and the low frequency of other classic risk factors.
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    Análise comparativa do perfil metabólico e funcional das variantes patogênicas G533c, C634y, M918v e M918t no gene Ret associadas à síndrome de neoplasia endócrina múltipla do tipo 2
    (Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), 2021) Hatanaka, Roxanne [UNIFESP]; Cerutti, Janete Maria [UNIFESP]; Universidade Federal de São Paulo
    Medullary thyroid carcinoma (MTC) is a tumor that originates from thyroid C cells, which can occur in sporadic or hereditary form. In the hereditary form, MTC is an integral part of multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN 2) syndromes. MEN 2 is transmitted by an autosomal dominant inheritance pattern characterized by the presence of CMT (~100%), pheochromocytoma (~50%) and primary hyperparathyroidism (20-30%). The RET gene, located at 10q11.2 locus, is responsible for the predisposition to the development of the MEN 2 syndrome in approximately 98% of MEN 2 families. Due to the strong genotype-phenotype correlation in these syndromes, germline mutations in the RET gene have been used for the genetic screening of individuals at risk of developing MTC or family history of MEN 2. The American Society of Thyroid has developed a guideline (2015) for management of patients with hereditary MTC, being RET mutations classified according to the risk of aggressiveness of MTC, which is progressive. According to the risk (High, higher, or Highest), the age of prophylactic thyroidectomy is suggested. Despite the strong genotype-phenotype correlation in the MEN 2 syndrome, there has been observed an intra and interfamilial phenotypic heterogeneity in the individuals carrying of specific RET mutation. Considering that mutations in the RET gene constitutively activate the MAPK pathway and that different mutations can activate different substrates, generating alteration in cellular metabolism that affect the cellular processes associated with cancer (proliferation, migration, death, survival, stress responses and among others), our hypothesis is that different mutations in the RET gene can generate different metabolites, or even variable amounts of the same metabolite, resulting in the modification of the normal cellular metabolism and, consequently, of the biological behavior of the tumor. Therefore, the aim of this study was to evaluate the metabolic profile of the HEK293 cell line transfected with the RET gene Wild type and with RET G533C, C634Y, M918V and M918T mutations using the LC-MS/MS (liquid chromatography and tandem mass spectrometry) strategy. Additionally, we analyzed the biological and biochemical behavior of pathogenic variants in the RET gene and in control, by in vitro studies The analyzed data suggest that each RET mutation has different levels of metabolites, and its production of ATP and ROS (oxygen reactive species) can be influenced by molecules and indirectly or directly correlated pathways. In addition, differences observed among the RET mutations expand the knowledge about the cellular functioning of these specific cells, in which, when compared to the clinical heterogeneity presented in these carriers, it allows us to investigate other aspects that can assist and / or improve the conduct or treatment for these individuals.
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    Impacto da exposição materna ao triclosan durante a gestação sobre a atividade do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide da prole
    (Universidade Federal de São Paulo, 2023-04-14) Henrique, Guilherme [UNIFESP]; Serrano-Nascimento, Caroline [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/4714345736053857; https://lattes.cnpq.br/3333739919960308
    Introdução: O triclosan (TCS) é um composto antimicrobiano lipofílico amplamente utilizado na produção de produtos de cuidado pessoal e doméstico. A exposição ao TCS foi previamente associada à redução dos níveis séricos de hormônios tireoidianos (HT) e distúrbios na glândula tireoide. No entanto, os efeitos da exposição ao TCS na programação de disfunções tireoidianas não foram estudados. Objetivos: Investigar o impacto da exposição intrauterina ao TCS sobre a tireoide dos animais das proles durante diferentes períodos de desenvolvimento. Métodos: Ratas Wistar prenhes foram tratadas oralmente com óleo de milho (controle) ou óleo de milho suplementado com TCS (10 ou 30 mg/kg/dia) durante toda a gestação. Os machos e fêmeas das proles foram eutanasiados no dia gestacional 20 (GD20) ou no 90º dia pós-natal (PND90). A expressão gênica/proteica do hipotálamo, hipófise, tireoide e fígado foi avaliada por RT-qPCR e Western Blotting. A morfologia da tireoide foi analisada por histologia. A metilação global do DNA da tireoide, os níveis de HT e do hormônio tireoestimulante (TSH) foram mensurados por ensaios ELISA, quimioluminescência e fluorometria, respectivamente. Resultados: A exposição intrauterina ao TCS aumentou a expressão de genes envolvidos na síntese de HT e o conteúdo de tireoperoxidase (TPO) na tireoide dos machos e fêmeas das proles em GD20. Interessantemente, a expressão gênica/proteica do co-transportador sódioiodeto (NIS) foi reduzida em animais expostos ao TCS. A expressão das enzimas envolvidas no controle epigenético da expressão gênica foi alterada na tireoide de animais tratados com TCS. O conteúdo das histonas H3 e H4 acetiladas (H3Ac e H4Ac) apresentou-se reduzido em animais expostos ao TCS durante o período intrauterino. Em PND90, a exposição intrauterina ao TCS alterou a expressão do hormônio liberador de tireotrofina (TRH) no hipotálamo, a expressão da subunidade beta do TSH (TSHB) na hipófise e os níveis séricos de TSH em nos machos e fêmeas adultos das proles. Além disso, a exposição intrauterina ao TCS diminuiu a expressão de genes e proteínas envolvidos na síntese de HT na tireoide. Esses dados foram consistentes com a redução nos níveis séricos de tiroxina (T4) em machos e fêmeas das proles. Finalmente, os animais expostos ao TCS apresentaram folículos tireoidianos deformados, destruição das células foliculares tireoidianas e intensa infiltração inflamatória em ambas as doses estudadas. Em ambos os sexos, a exposição intrauterina ao TCS aumentou a metilação global do DNA na tireoide, diminuiu o conteúdo de histonas H3 e H4 acetiladas, bem como aumentou o conteúdo de histona H3 trimetilada nas lisinas 9 e 27. Além disso, a exposição ao TCS alterou a expressão de enzimas hepáticas envolvidas no metabolismo periférico de HT. Conclusões: A exposição intrauterina ao TCS durante um período crítico de desenvolvimento desregulou a estrutura, expressão gênica e função da tireoide ao nascimento e durante a idade adulta dos animais das proles. Mecanismos epigenéticos parecem estar envolvidos na ativação (em GD20) ou repressão (em PND90) da transcrição gênica em animais expostos ao TCS. A exposição intrauterina ao TCS programou a tireoide e aumentou a suscetibilidade dos indivíduos das proles de desenvolver hipofunção da tireoide durante a idade adulta.