PPG - Ciências da Saúde Aplicadas à Reumatologia

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    Prevalência e fatores de risco para fraturas por fragilidade em pacientes com artrite reumatoide estabelecida
    (Universidade Federal de São Paulo, 2024-04-24) Ramos, Fernanda Pulcheri [UNIFESP]; Castro, Charlles Heldan de Moura [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/6975722741903873; http://lattes.cnpq.br/8156023235741412
    Justificativa/Objetivo: O impacto negativo da artrite reumatoide (AR) sobre a saúde óssea é frequentemente negligenciado. O objetivo do presente estudo é determinar a prevalência e os fatores de risco para fraturas por fragilidade em pacientes com AR estabelecida seguidos em centro de saúde terciário em São Paulo, Brasil. Métodos: Pacientes com AR em seguimento clínico realizaram medidas da densidade mineral óssea (DMO) por DXA (GE Lunar DPX MD+) e radiografia da coluna vertebral. Análise morfométrica foi realizada pelo método de Genant e presença e gravidade das fraturas vertebrais foi mensurada pelo índice de deformidade vertebral (IDV). Associações entre dados demográficos, características da doença, uso de medicamentos modificadores do curso de doença (MMCD), glicocorticoides (GC, dose atual e cumulativa em 5 anos) e atividade da doença com os desfechos da saúde óssea foram avaliadas por análise de regressão logística e linear. Resultados: Um total de 179 mulheres e 21 homens com AR (média de idade 65±9,6 anos; FR positivo 71,9%) participaram do estudo. Atividade de doença moderada a alta foi observada em 45,5% e 31% dos pacientes no momento do estudo e na média acumulada em 5 anos, respectivamente. Os pacientes estavam em uso atual de GC (28,5%, dose diária média 2,1±4,5 mg de prednisona), MMCDsc (93,5%) e MMCDb/sae (60%) e 33 (16,5%) tinham AR difícil de tratar. Osteoporose densitométrica e fraturas por fragilidade foram observados em 44% e 28% dos pacientes, respectivamente. As fraturas mais frequentes foram vertebrais (23,5%), do antebraço (5,5%) e fêmur (2,5%). Nas mulheres, o IMC (OR=0,916; IC95%=0,854 - 0,983; P=0,015) e a carga tabágica (OR=1,023; IC95%=1,002 - 1,044; P=0,032) foram associados ao risco de osteoporose densitométrica, a atividade de doença nos últimos 5 anos (OR=3,474; IC95%=1,557 - 7,751; P=0,002) e o T-score do fêmur total (OR=0,646; IC95%=0,436 - 0,956; P=0,029) foram previsores significativos de fraturas, enquanto a dose atual de GC (β=0,125; t=2,800; P=0,006) e T-score do colo do fêmur (β=-0,523; t=-2,807; P=0,006) foram previsoras significativas do IDV (R2=0,108; P<0,001). Nos homens, a idade foi previsora significativa de fraturas (OR=1,214; IC95% 1,015 - 1,453; P=0,034). Conclusão: Altas taxas de osteoporose densitométrica e fraturas foram observadas em pacientes com AR estabelecida de longa duração. Mais de 40% das fraturas ocorreram em pacientes sem osteoporose densitométrica. Baixo IMC e a elevada carga tabágica associaram-se a maior risco de osteoporose densitométrica, enquanto atividade de doença moderada a alta ao longo do tempo, dose maiores de GC e valores menores de DMO no fêmur proximal são varáveis associados a maior risco de fraturas. A densitometria óssea combinada com a morfometria vertebral são complementares para identificação da fragilidade óssea em pacientes com AR.
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    Estudo das fraturas do úmero por trauma de baixo impacto em adultos acima de 50 anos de idade: análise retrospectiva do banco de dados de internação hospitalar no Brasil, de 2004 a 2013
    (Universidade Federal de São Paulo, 2024-03-13) Tavano, Fabio Tadeu [UNIFESP]; Szejnfeld, Vera Lucia [UNIFESP]; Silva, Alex Rocha Bernardes da {UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/5262712108765585; http://lattes.cnpq.br/6377396710590964; http://lattes.cnpq.br/9487897460714947
    Introdução: As fraturas de úmero por fragilidade são frequentes, com um aumento crescente da incidência em idosos, o que representa um importante impacto na qualidade de vida e função do ombro afetado. Essas fraturas apresentam maior prevalência em mulheres acima de 65 anos, tornando-se a terceira mais comum por osteoporose, ficando atrás das de quadril e antebraço distal. Estudos epidemiológicos sobre as fraturas de úmero no Brasil são escassos e não incluem análises estatísticas das taxas de internação e tratamento. Objetivos: Calcular as taxas de fratura de úmero por fragilidade no Brasil de 2004 a 2013, em pacientes internados maiores de 50 anos, conforme o sexo, faixa etária e região geográfica, além de comparar as taxas de fraturas de úmero com as de antebraço distal. Métodos: Estudo retrospectivo observacional ecológico, com análise de tendência temporal, em pacientes acima de 50 anos, admitidos em rede hospitalar do Sistema Único de Saúde no Brasil, de 2004 a 2013. Os dados utilizados foram obtidos do Sistema de Informação Hospitalar, selecionados a partir dos Códigos Internacionais de Doenças para fraturas de úmero e antebraço distal, seguidos de seleção de códigos de traumas de baixo impacto. Realizou-se o cálculo das taxas de fraturas, por sexo, faixa etária e região geográfica, além de análise de regressão linear. Foi feita a comparação das taxas de fratura de úmero e antebraço, agrupadas em triênios, mediante análise de variância em blocos e nível de significância de 5%. Resultados: A taxa média de fraturas de úmero foi de 12,56 por 100.000 habitantes, sendo 14,11 no sexo feminino e 10,85 no sexo masculino. No período, houve um aumento de 16,3% da taxa absoluta dessas fraturas na população total, porém este aumento foi significativo apenas no sexo feminino (p 0,024). Em relação à faixa etária e sexo, verificamos que as faixas de 70 a 79 anos e acima de 80 anos, do sexo feminino, apresentaram aumento acentuado de 97% e 127% respectivamente, em comparação com mulheres mais jovens. O sexo masculino não apresentou aumento pronunciado com a idade. Ao longo de 10 anos, na análise de regressão linear, observou-se tendência de redução das taxas de fratura de úmero no período de 2004 a 2008, seguida de ascensão contínua a partir de 2009, principalmente, no sexo feminino da Região Sudeste (p 0,031). Na análise de variância em blocos, as taxas de fratura de antebraço foram significativamente maiores que as taxas de úmero em todas as faixas etárias do sexo feminino e nas faixas de 50 e 60 anos no sexo masculino. Conclusões: De 2004 a 2013, as taxas de fratura de úmero de baixo impacto em pacientes acima de 50 anos internados em rede hospitalar pública aumentaram, sobretudo, em mulheres com mais de 70 anos, da Região Sudeste do país. As taxas de fraturas do antebraço superaram as taxas de úmero em mulheres de todas as idades e nos homens abaixo de 70 anos.
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    Detecção de anticorpos contra o receptor de acetilcolina: avaliação de métodos comerciais e construção de um ensaio baseado em células
    (Universidade Federal de São Paulo, 2024-04-15) Santos, Larissa Diogenes [UNIFESP]; Keppeke, Gerson Dierley [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7269833349574761; https://lattes.cnpq.br/1462574334544118
    Introdução: A Myasthenia gravis (MG) é uma doença autoimune caracterizada por autoanticorpos patogênicos que reagem contra os receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR), interrompendo a comunicação neuromuscular. O ensaio de Radioimunoprecipitação (RIPA) é recomendado para detectar autoanticorpos contra AChR, mas sua complexidade e uso de materiais radioativos limitam seu uso. Objetivos: 1- avaliar o desempenho de diferentes metodologias comerciais de detecção de reatividade anti-nAChR, incluindo um novo ensaio baseado em células (CBA) e dois kits de ELISA, em relação ao padrão ouro RIPA. 2- o objetivo secundário consistiu no desenvolvimento in house de um ensaio para a detecção de anti-nAChR. Métodos: Foram incluídas 145 amostras com indicação médica para avaliação de reatividade anti-AChR. Kits comerciais: RIPA, ELISA indireto, ELISA competitivo, e um CBA com células fixadas (CBA-F). Para o CBA in house, uma linhagem celular HEK293T que expressa o receptor AChR completo (genes de camundongo) em sua superfície de maneira estável (HEK293T-mAChR) foi construída. As células ainda vivas foram utilizadas como substrato para uma reação de imunomarcação, usando como sonda primária as amostras, recebendo o nome de CBA-L (live cells). Resultados: Pelo método RIPA, 63 foram negativas (RIPA-Neg <0,02 nmol/L), 18 foram classificadas como Borderline (≥0,02 – 1 nmol/L) e 64 foram positivas (RIPAPos >1 nmol/L). O ELISA competitivo mostrou baixa concordância com o RIPA (Kappa = 0,216), tornando este kit específico inviável para aplicação clínica. O ELISA indireto demonstrou concordância substancial (Kappa = 0,652) com RIPA, além de sensibilidade de 76,9% e especificidade de 94% para diagnóstico de MG. O biochip CBA-F comercial, onde células fixadas expressando AChR agrupado pela rapsina foram usadas como substrato, exibiu os melhores resultados, concordância quase perfeita com o RIPA (Kappa = 0,984), com sensibilidade de 98,1% e especificidade de 96,7% para diagnóstico de MG. Além disso, uma análise semiquantitativa mostrou uma forte correlação entre a titulação por diluição seriada no CBA-F, o ELISA indireto e os níveis obtidos pelo RIPA (r=0,793 e r=0,789, respectivamente). Para o CBA-L desenvolvido in house, a estratégia de análise por citômetro de fluxo e baseado na intensidade média de fluorescência resultou em desempenho inferior ao esperado, com concordância razoável com o RIPA (Kappa = 0,281). A especificidade do CBA-L para MG foi de 93%, porém em detrimento da sensibilidade de apenas 35%. Conclusões: O CBA-F comercial apresentou excelente desempenho analítico para diagnóstico de MG e em comparação com o RIPA, tornando-o um potencial substituto para o RIPA em laboratórios clínicos. Alguns ensaios em fase sólida (como o ELISA indireto aplicado aqui), assim como a titulação do CBA-F por diluições seriadas, oferecem opções confiáveis para estimar os níveis de autoanticorpos anti-AChR após a confirmação da positividade pelo CBA-F.
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    Terapia com ciclofosfamida no Lúpus Eritematoso Sistêmico: heterogeneidade no impacto sobre o sistema imunitário inato
    (Universidade Federal de São Paulo, 2024-02-21) Prado, Mônica Simon [UNIFESP]; Andrade, Luis Eduardo Coelho [UNIFESP]; Perazzio, Sandro Félix [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/6444207507484384; http://lattes.cnpq.br/3012990107397690; http://lattes.cnpq.br/9648402517974312
    Introdução: Os pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) são frequentemente tratados com medicamentos imunossupressores. Alguns pacientes tornam-se vulneráveis a infecções graves e repetitivas em função da imunodepressão ocasionada pelos medicamentos, enquanto outros pacientes parecem tolerar bem o tratamento. A heterogeneidade na ocorrência de infecções em pacientes lúpicos sob terapia imunossupressora pode estar associada a algum grau de heterogeneidade individual na suscetibilidade dos vários mecanismos imunológicos às drogas imunossupressoras. Objetivos: Avaliar o efeito da pulsoterapia com ciclofosfamida sobre o sistema imunitário inato de pacientes com LES, analisando o comportamento fenotípico e funcional de monócitos e neutrófilos circulantes. Materiais e Métodos: Realizamos análise transversal de 60 pacientes com nefrite lúpica em atividade e indicação de pulsoterapia com ciclofosfamida, assim como de 40 controles saudáveis. Também analisamos longitudinalmente 39 pacientes antes e após 4 meses de tratamento com ciclofosfamida. O número de neutrófilos totais, maduros, imaturos e CD62Llow e de monócitos totais, clássicos, intermediários e não clássicos foram avaliados no sangue periférico por citometria de fluxo. A fagocitose de neutrófilos e monócitos foi estudada por citometria de fluxo utilizando zymosan como estímulo. A queima oxidativa de neutrófilos foi analisada por quimiofluorescência utilizando luminol e lucigenina como marcadores, espontânea e com PMA como estímulo. A netose de neutrófilos foi avaliada por imunofluorescência indireta com tripla marcação com e sem estímulo com PMA. Resultados: Fenotipicamente observamos maior frequência de neutrófilos totais (p<0,001), neutrófilos CD62Llow (p=0,008) e menor de neutrófilos maduros (p=0,021) nos pacientes antes do tratamento em relação aos controles, longitudinalmente tivemos um aumento da frequência de neutrófilos imaturos após o tratamento (p=0,025). Quanto aos monócitos, os pacientes antes do tratamento apresentaram uma menor frequência de monócitos clássicos (p<0,001) e uma maior frequência de monócitos não clássicos (p=0,036) e intermediários (p=0,016) em comparação com os controles e quando avaliados longitudinalmente os pacientes aumentaram a frequência de monócitos totais (p=0,011). Funcionalmente os pacientes com nefrite lúpica antes do tratamento apresentaram uma maior frequência de netose espontânea (p=0,018) quando comparados com os controles, diminuindo significativamente após o tratamento (p<0,001). Identificamos três clusters de pacientes com características semelhantes em relação a elementos e funções da imunidade inata. Os pacientes alocados no cluster 2 apresentaram maior frequência de infecções e de remissão e aumentaram estatisticamente a taxa de fagocitose, tanto para monócitos quanto para neutrófilos no tempo 2. Este cluster também apresentou um aumento significante de neutrófilos imaturos e monócitos intermediários e uma diminuição de monócitos clássicos após o tratamento. Já no cluster 3 tivemos o maior número de pacientes alocados e, neste grupo, a explosão respiratória apresentou valores maiores após o tratamento. Conclusões: A comparação entre controles hígidos e pacientes lúpicos no tempo basal evidenciou que os pacientes apresentaram maior taxa de netose espontânea, menor frequência de neutrófilos maduros e maior de neutrófilos totais e neutrófilos CD16++CD62low, menor frequência de monócitos totais e clássicos e maior frequência de monócitos intermediários e não clássicos. Após quatro meses de pulsoterapia com ciclofosfamida, o grupo de pacientes lúpicos apresentou queda na taxa de netose espontânea, aumento na frequência de neutrófilos imaturos e de monócitos totais, ficando com valores semelhantes ao grupo controle. Identificamos três clusters de pacientes com características semelhantes em relação a elementos e funções da imunidade inata. Estes clusters foram significantemente diferentes entre si, principalmente em relação às atividades de fagocitose e explosão respiratória, neutrófilos imaturos e monócitos clássicos e intermediários. A acentuada heterogeneidade interindividual no comportamento dos parâmetros de imunidade inata nos pacientes lúpicos, antes e após tratamento com ciclofosfamida, sugere que alguns pacientes podem ser mais suscetíveis ao risco por infecção decorrente do tratamento.
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    Terapia com ciclofosfamida no lúpus eritematoso sistêmico: heteronegeidade no impacto sobre o sistema imunitário adaptativo
    (Universidade Federal de São Paulo, 2024-02-28) Agustinelli, Renan de Almeida [UNIFESP]; Andrade, Luis Eduardo Coelho [UNIFESP]; Perazzio, Sandro Felix [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/6444207507484384; http://lattes.cnpq.br/3012990107397690; http://lattes.cnpq.br/2666279009499168
    Introdução: Pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) são frequentemente tratados com drogas imunossupressoras para diminuir o processo inflamatório lesivo. Alguns pacientes tornam-se vulneráveis a infecções enquanto outros parecem tolerar bem o uso da terapia imunossupressora. Isso sugere heterogeneidade individual do sistema imunitários de pacientes com LES aos imunossupressores. Objetivo: Avaliar se pacientes com nefrite lúpica apresentam heterogeneidade na susceptibilidade do sistema imune adaptativo ao tratamento com ciclofosfamida. Materiais e métodos: Foram incluídos sessenta pacientes com nefrite lúpica e tratamento com ciclofosfamida EV mensal. Colheu-se sangue antes (Tempo T1) e 20 dias após a 4ª pulsoterapia (Tempo T2) para imunofenotipagem de linfócitos T e B e seus subtipos, ensaio de proliferação de linfócitos T e dosagem sérica de IgA, IgM e IgG e suas subclasses. Trinta e nove pacientes completaram os 4 meses. Foram selecionados quarenta controles saudáveis pareados por sexo e idade para comparação em T1. Células mononucleares do sangue periférico foram marcadas com CFSE e cultivadas a 37ºC/5%CO2 sob estímulo com fitohemaglutinina ou anti-CD3/CD28. A proliferação foi avaliada após 72 horas por citometria de fluxo. As imunoglobulinas séricas foram quantificadas através de método imunoturbidimétrico. Trinta pacientes receberam vacina polissacarídica antipneumocócica e reforço contra o toxoide tetânico após a 4ª pulsoterapia e foi realizada nova coleta de sangue após 1 mês para a pesquisa de anticorpos contra 7 sorotipos do pneumococo e contra o toxoide tetânico por ELISA para comparação com os níveis anteriores à pulsoterapia. Resultados: Pacientes apresentaram menor frequência absoluta de linfócitos do que os controles, além de menor frequência absoluta e relativa de linfócitos T (LT) CD4+ de memória central e frequência absoluta de LT CD8+ de memória efetor e LT Th1 e Th2. Pacientes também apresentaram menor frequência absoluta de linfócitos B (LB) totais e LB imaturos, transicionais, LB com e sem switch de memória e plasmablastos, além de menor frequência relativa de LB naïve maduros. Encontramos maior capacidade proliferativa de LT estimulados com anti-CD3/CD28, além maiores níveis de IgG1 e IgG3 e menores níveis de IgG2 e IgG4 em pacientes. Na avaliação temporal, houve aumento da frequência relativa de LT CD4+, acompanhado de elevação de LT CD4+ de memória central e redução da frequência relativa de LT CD8+ de memória efetor. Também observamos redução da frequência relativa e absoluta de LB totais e absoluta de LB naïve maduros e de memória atípicos, redução da proliferação de LT estimulado com anti-CD3/CD28, dos níveis séricos de IgG, e de IgG1, IgG2 e IgG4. Após vacina contra o pneumococo houve elevação de anticorpos contra todos os sorotipos, apesar de onze pacientes não terem apresentado a resposta vacinal esperada. De forma semelhante, houve elevação dos anticorpos anti-toxóide tetânico, porém quatorze pacientes não obtiveram proteção plena. Análise hierárquica de clusters deflagrou três clusters em relação às variações temporais dos parâmetros imunológicos analisados, sendo que um desses clusters se associou com a ocorrência de infecções. A característica mais marcante desse cluster foi a redução dos níveis de imunoglobulinas após o tratamento. Conclusão: Houve flagrante heterogeneidade interindividual em relação à evolução temporal dos parâmetros imunitários estudados ao longo do tratamento com ciclofosfamida. Dentre os parâmetros analisados, a variação temporal dos níveis de imunoglobulinas parece despontar como potencial marcador para identificar risco de infecções durante o tratamento.