Efeito dos hormônios tiroidianos no comportamento de camundongos 3xTg-AD (APPswe, PS1m146v, tauP301L) modelo da doença de Alzheimer

Abstract

Alzheimer disease’s (AD) is characterized by dementia, compromising cognitive and behavioral functions. It is known that the central nervous system is an important target of thyroid hormones (TH) and an inverse association between serum FT3 levels and the risk of developing AD has been reported. The aim of this study was to evaluate the effects of triiodothyronine (T3) treatment on the depression-like behavior observed in male transgenic 3xTg-AD (APPswe, PS1m146v, tauP301L) mice. The animals were divided into 2 groups. One group received daily intraperitoneal injections of 20 ng/g of L-T3 (T3 group), and the other group was administered an equivalent volume of 0.9% saline (Control group). The experimental protocol lasted 21 days, and behavioral tests were conducted on Days 15-21. At the conclusion of the experiment, the TH profile and hippocampal gene expression were evaluated in samples from T3-treated and control animals. It was observed that the T3-treated group presented significantly increased serum T3 and decreased thyroxine (T4) levels. When compared to control hippocampal samples, we also observed attenuated glycogen synthase kinase-3 (GSK3), metalloproteinase 10 (ADAM10), amyloid beta precursor -protein (APP), serotonin transporter (SERT), 5HT1a receptor, monocarboxylate transporter 8 (MCT8) and bone morphogenetic protein 7 (BMP-7) and augmented superoxide dismutase 2 (SOD2) and Hairless gene expression in the T3 group. T3-treated animals displayed reduced immobility times in both the tail suspension and forced swim tests, and in the latter also presented higher latency times, when compared to the control group. Taken together, our results demonstrate that in an AD mouse model, T3 supplementation promotes improvements in depression-like behavior acting through the modulation of the serotonergic pathway. The benefits of T3 therapy are not only restricted treating - related depression but is also involved in disease progression.

A doença de Alzheimer (DA) é a mais frequente causa de demência, comprometendo funções cognitivas e comportamentais. Sabe-se que o sistema nervoso é alvo dos hormônios tiroidianos (HT) e evidências apontam uma associação inversa entre a concentração de T3 sérico e o risco de DA. O objetivo deste estudo foi avaliar se o tratamento com T3 é capaz de reverter o quadro depressivo em camundongos transgênicos machos 3xTg-AD (APPswe, PS1m146v, tauP301L). Para esta proposta foram utilizados camundongos machos 3xTg-AD (~30g, N=6, aprovado pelo Comitê de Ética Animal- CEUA nº1880171017) divididos em 2 grupos, ambos tratados com injeções intraperitoneais: (1) tratados com triiodotironina (T3) (20-30 ng/g de L-T3); (2) tratados com solução salina (grupo controle). Foram avaliados os testes de comportamento, perfil tiroidiano e expressão gênica do hipocampo dos animais tratados e controle. Foi observado um aumento significante do nível sérico de T3 e uma diminuição da tiroxina (T4) no grupo tratado. Também foi observada uma redução da expressão gênica de glicogênio sintase quinase 3 (GSK3), uma proteína 10 contendo domínio desintegrina e metaloproteinase (ADAM10), proteína precursora amiloide (APP), transportador de serotonina (SERT), receptor 5HT1a, monocarboxilato 8 (MCT8) e Proteína óssea morfogenética 7 (BMP-7) e um aumento da expressão de superóxido dismutase 2 (SOD2) e Hairless no hipocampo dos animais tratados com T3 comparando ao grupo controle. No teste de suspensão pela cauda foi observada uma redução no tempo de imobilismo dos animais tratados com T3 comparando com o grupo controle e no Teste de Nado Forçado os animais tratados com T3 apresentaram menos tempo de imobilismo e maior tempo de latência comparando com o grupo controle. Em resumo, o tratamento com T3 promove uma melhora do comportamento depressivo em camundongos modelo de DA por meio da modulação do sistema serotonérgico. Aparentemente os benefícios do tratamento com T3 não são restritos apenas a melhora da depressão, mas também à progressão da DA.