Evitação social produzida pela exposição repetida ao estresse de derrota social: sinalização dopaminérgica e modulação por receptores CRF1 do fator liberador de corticotrofina
Data
2020-04-30
Autores
Favoretto, Cristiane Aparecida 
Orientadores
Quadros, Isabel Marian Hartmann de
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
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Resumo
Exposure to chronic social defeat stress may promote social investigation deficits, sometimes associated with other depressive-like behaviors (such as anhedonia and reduced motivation directed to rewards), in addition to altering dopaminergic signaling in the nucleus accumbens (NAc) of rodents. In NAc, as in other brain regions, dopaminergic receptors D1 and D2 seem to play different roles in responses to stress and social behavior. In addition, both dopaminergic mesolimbic function and social behaviors are modulated by corticotropin-releasing factor type 1 receptors (CRF1). In the present study, we aimed to investigate the consequences of repeated exposure to social defeat on accumbal dopamine release during social investigation and operant behavior for sucrose reinforcement. For this, male C57BL/6J mice were exposed to 10 days of social defeat and evaluated during social investigation and operant behavior for sucrose reinforcement, in fixed ratio 1 (FR-1) and progressive ratio (PR) schedules, while accumbal dopamine release was monitored using fast-scan cyclic voltammetry. In addition, we investigated the effects of treatments with D1, D2 or CRF1 receptor antagonists on the social investigation of mice exposed to social defeat. For this, Swiss male mice were exposed to social defeat and tested for social investigation after systemic treatment with selective antagonists. Our data showed that social defeat promoted social avoidance and an increased frequency of dopamine release events during social investigation. However, social stress did not induce changes in behavior or accumbal dopamine release during sucrose reinforcement tests. Social defeat stress also did not induce other depressive-like behaviors, such as decreased hedonic capacity, diminished self-care behavior and increased despair behavior. In addition, social investigation deficits were not altered by D1 receptors antagonism, but were attenuated by D2 receptors antagonism. CRF1 receptors antagonism seemed to intensify the social deficits promoted by social defeat. Our results suggest that exposure to social defeat induced changes in behavior and dopaminergic mesolimbic function that are selective to social contexts and social behaviors. In addition, social deficits induced by social defeat could be modulated by D2- and CRF1-mediated signaling. D1 receptors seem to be less related to social investigation behavior or social deficits induced by social defeat stress.
A exposição ao estresse crônico de derrota social pode promover déficits de investigação social, às vezes associados a outros comportamentos do tipo depressivo (como anedonia e redução da motivação por recompensas), além de alterar a sinalização dopaminérgica no núcleo accumbens (NAc) de roedores. No NAc, assim como em outras regiões encefálicas, receptores dopaminérgicos D1 e D2 parecem desempenhar papéis distintos nas respostas ao estresse e ao comportamento social. Além disso, tanto a função mesolímbica dopaminérgica quanto os comportamentos sociais são modulados pelos receptores CRF1 do fator liberador de corticotrofina. No presente estudo, objetivamos investigar as consequências da exposição repetida à derrota social sobre a liberação de dopamina no NAc durante a investigação social e o comportamento operante para obtenção de reforço de sacarose. Para isso, camundongos machos C57BL/6J foram expostos a 10 dias de derrota social e avaliados durante testes de investigação social e de comportamento operante para reforço de sacarose, em esquemas de razão fixa 1 (RF-1) e razão progressiva (RP), enquanto a liberação de dopamina no NAc foi monitorada usando voltametria cíclica de rápida varredura. Além disso, investigamos os efeitos dos tratamentos com antagonistas de receptores D1, D2 ou CRF1 na investigação social de camundongos expostos à derrota social. Para isso, camundongos suíços machos foram expostos à derrota social e testados para investigação social após tratamento sistêmico com os antagonistas seletivos. Nossos dados mostraram que a derrota social promoveu evitação social e maior frequência de eventos de liberação de dopamina durante a investigação social. No entanto, o estresse social não produziu mudança comportamental ou na liberação dopaminérgica no NAc durante o comportamento operante para reforço de sacarose. Ainda, o estresse de derrota social não induziu outros comportamentos do tipo depressivo, como redução da capacidade hedônica, diminuição do comportamento de autocuidado e aumento do comportamento de desamparo. Além disso, os déficits de investigação social não foram alterados pelo antagonismo de receptores D1, mas foram atenuados pelo antagonismo de receptores D2. O antagonismo de receptores CRF1 pareceu intensificar os déficits sociais promovidos pelo histórico de derrota social. Nossos resultados sugerem que a exposição à derrota social induziu alterações comportamentais e na função mesolímbica dopaminérgica que são seletivas para contextos e comportamentos sociais. Além disso, os déficits sociais induzidos pela derrota social puderam ser modulados pela sinalização mediada por receptores D2 e CRF1. Os receptores D1 parecem estar menos relacionados ao comportamento de investigação social ou aos déficits sociais promovidos pelo estresse de derrota social.
A exposição ao estresse crônico de derrota social pode promover déficits de investigação social, às vezes associados a outros comportamentos do tipo depressivo (como anedonia e redução da motivação por recompensas), além de alterar a sinalização dopaminérgica no núcleo accumbens (NAc) de roedores. No NAc, assim como em outras regiões encefálicas, receptores dopaminérgicos D1 e D2 parecem desempenhar papéis distintos nas respostas ao estresse e ao comportamento social. Além disso, tanto a função mesolímbica dopaminérgica quanto os comportamentos sociais são modulados pelos receptores CRF1 do fator liberador de corticotrofina. No presente estudo, objetivamos investigar as consequências da exposição repetida à derrota social sobre a liberação de dopamina no NAc durante a investigação social e o comportamento operante para obtenção de reforço de sacarose. Para isso, camundongos machos C57BL/6J foram expostos a 10 dias de derrota social e avaliados durante testes de investigação social e de comportamento operante para reforço de sacarose, em esquemas de razão fixa 1 (RF-1) e razão progressiva (RP), enquanto a liberação de dopamina no NAc foi monitorada usando voltametria cíclica de rápida varredura. Além disso, investigamos os efeitos dos tratamentos com antagonistas de receptores D1, D2 ou CRF1 na investigação social de camundongos expostos à derrota social. Para isso, camundongos suíços machos foram expostos à derrota social e testados para investigação social após tratamento sistêmico com os antagonistas seletivos. Nossos dados mostraram que a derrota social promoveu evitação social e maior frequência de eventos de liberação de dopamina durante a investigação social. No entanto, o estresse social não produziu mudança comportamental ou na liberação dopaminérgica no NAc durante o comportamento operante para reforço de sacarose. Ainda, o estresse de derrota social não induziu outros comportamentos do tipo depressivo, como redução da capacidade hedônica, diminuição do comportamento de autocuidado e aumento do comportamento de desamparo. Além disso, os déficits de investigação social não foram alterados pelo antagonismo de receptores D1, mas foram atenuados pelo antagonismo de receptores D2. O antagonismo de receptores CRF1 pareceu intensificar os déficits sociais promovidos pelo histórico de derrota social. Nossos resultados sugerem que a exposição à derrota social induziu alterações comportamentais e na função mesolímbica dopaminérgica que são seletivas para contextos e comportamentos sociais. Além disso, os déficits sociais induzidos pela derrota social puderam ser modulados pela sinalização mediada por receptores D2 e CRF1. Os receptores D1 parecem estar menos relacionados ao comportamento de investigação social ou aos déficits sociais promovidos pelo estresse de derrota social.
Descrição
Citação
FAVORETTO, Cristiane Aparecida. Evitação social produzida pela exposição repetida ao estresse de derrota social: sinalização dopaminérgica e modulação por receptores CRF1 do fator liberador de corticotrofina. 2020. 171 f. Tese (Doutorado em Ciências) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo.