Crataeva Tapia Bark Lectin (Cratabl), um quimioatraente para células endoteliais, promove a angiogênese In Vitro e a cicatrização de feridas em camundongos
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Data
2018-07-26
Autores
Batista, Fabricio Pereira [UNIFESP]
Orientadores
Oliva, Maria Luiza Vilela [UNIFESP]
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
The formation of new blood vessels, a process known as angiogenesis, is one of the
limiting steps for success in the treatment of ischemic disorders. There are numerous efforts to
characterization of new agents capable to selectively stimulating neovascularization. Crataeva
tapia bark lectin (CrataBL), a chemoattractant for endothelial cells, through the stimulation in
production of chondroitin sulfate and heparan sulfate in human umbilical vein endothelial cells
(HUVEC), promoted the activation of Integrin β3, FGFR and VEGFR2,
correlated receptors
to a proangiogenic
response, as well as its signal transduction pathways: FAK, p38MAPK
and Erk. By promoting the activation of FAK and p38, CrataBL promoted a cytoskeleton
rearrangement, stimulating motility and specific cellular adhesion to collagen I, without
affecting adhesion to collagen IV, fibronectin or laminin. By activating Erk signaling pathway,
CrataBL promoted cell proliferation. The promotion of these stages of the angiogenesis cascade
led to the induction of the angiogenic phenotype in an in vitro model, promoting the formation
of capillary type structures in culture. In contrast, in addition to CrataBL inhibiting the activity
of matrix metalloproteases, it also reduced the expression of bradykinin B1 receptor and
proteaseactivated
receptor 4 (PAR4),
which are correlated with the inhibition of
neovascularization and the promotion of inflammation. In addition to its positive action on
angiogenesis, CrataBL improved healing and increased the number of follicular structures in
lesion areas produced in the dorsumcervical
region of C57BL/6 mice. Together, these results
allowed to conclude that CrataBL is a proangiogenic and healing agent.
A formação de novos vasos sanguíneos, processo conhecido como angiogênese, é uma das etapas limitantes para o sucesso no tratamento de doenças isquêmicas. Há inúmeros esforços para caracterização de novos agentes capazes de estimular a neovascularização seletivamente. Crataeva tapia bark lectin (CrataBL), um quimioatraente para células endoteliais, mediante estimulação na produção de condroitim sulfato e heparam sulfato em células endoteliais de veia umbilical humana (HUVEC), promoveu a ativação de Integrina β3, FGFR e VEGFR2, receptores correlacionados a uma resposta próangiogênica, bem como suas vias de transdução de sinal: FAK, p38MAPK e Erk. Ao promover a ativação de FAK e p38, CrataBL promoveu um rearranjo no citoesqueleto, estimulando a motilidade e a adesão celular específica ao colágeno I, sem afetar a adesão ao colágeno IV, fibronectina ou laminina. Ao ativar a sinalização de Erk, CrataBL promoveu a proliferação celular. A promoção dessas etapas da cascata de angiogênese, levou a indução do fenótipo angiogênico em modelo in vitro, promovendo a formação de estruturas do tipo capilar em cultura. Em contraste, além de CrataBL inibir a atividade de metaloproteases de matriz, também reduziu as expressões dos receptores B1 de bradicinina e receptor 4 ativado por proteases (PAR4), que estão correlacionados à inibição da neovascularização e promoção da inflamação. Em adição a sua atuação positiva na angiogênese, CrataBL reduziu o tempo de cicatrização e promoveu aumento no número de estruturas foliculares nas áreas lesionais produzidas na região dorsocervical de camundongos C57BL/6. Em conjunto, esses resultados permitiram concluir que CrataBLé um agente próangiogênico e cicatrizante.
A formação de novos vasos sanguíneos, processo conhecido como angiogênese, é uma das etapas limitantes para o sucesso no tratamento de doenças isquêmicas. Há inúmeros esforços para caracterização de novos agentes capazes de estimular a neovascularização seletivamente. Crataeva tapia bark lectin (CrataBL), um quimioatraente para células endoteliais, mediante estimulação na produção de condroitim sulfato e heparam sulfato em células endoteliais de veia umbilical humana (HUVEC), promoveu a ativação de Integrina β3, FGFR e VEGFR2, receptores correlacionados a uma resposta próangiogênica, bem como suas vias de transdução de sinal: FAK, p38MAPK e Erk. Ao promover a ativação de FAK e p38, CrataBL promoveu um rearranjo no citoesqueleto, estimulando a motilidade e a adesão celular específica ao colágeno I, sem afetar a adesão ao colágeno IV, fibronectina ou laminina. Ao ativar a sinalização de Erk, CrataBL promoveu a proliferação celular. A promoção dessas etapas da cascata de angiogênese, levou a indução do fenótipo angiogênico em modelo in vitro, promovendo a formação de estruturas do tipo capilar em cultura. Em contraste, além de CrataBL inibir a atividade de metaloproteases de matriz, também reduziu as expressões dos receptores B1 de bradicinina e receptor 4 ativado por proteases (PAR4), que estão correlacionados à inibição da neovascularização e promoção da inflamação. Em adição a sua atuação positiva na angiogênese, CrataBL reduziu o tempo de cicatrização e promoveu aumento no número de estruturas foliculares nas áreas lesionais produzidas na região dorsocervical de camundongos C57BL/6. Em conjunto, esses resultados permitiram concluir que CrataBLé um agente próangiogênico e cicatrizante.