Efeito do tratamento com escitalopram sobre as alterações emocionais decorrentes do estresse neonatal em ratos Wistar adolescentes machos e fêmeas e as consequências de manipulações no período neonatal sobre o comportamento materno
Data
2018-04-26
Autores
Zanta, Natalia Cristina 
Orientadores
Suchecki, Deborah
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
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Resumo
Early life adversities may lead to long-term behavioural and hormonal changes, due to immaturity of the central nervous system, resulting in increased vulnerability to stressful events. In rodents, there is a developmental phase, between postnatal days (PNDs) 4 and 14, characterized by low corticosterne stress reactivity, the stress hyporesponsive period (SHRP). Maternal deprivation (DEP) on PND 9, leads to altered depressive- and anxiety-like behaviours, in addition to unbalanced serotoninergic activity, in adolescent and adult male and female rats. In the present study, we tested the hypothesis that chronic treatment with escitalopram (ESC), the most specific selective serotonin reuptake inhibitor, would normalize these altered behaviours. To this end, whole litters were standardized to four males and four females, and either kept with their mother throughout development (control, CTL) or DEP on PND 9 (DEP9). On PND 10, 2 h before the end of the deprivation period or at the appropriate time for CTL pups, half of the total number of litters in each group received a saline injection (SAL stress) or not (NSAL), making up for the four main groups: CTL-NSAL, CTL-SAL, DEP9-NSAL, DEP9-SAL. Following these procedures, litters were reunited with their mothers and maternal behaviour was assessed 3 times during PND 10, at 10:00 h, 14:00 h and 17:30 h. Weaning took place on PND 21, and administration of vehicle (2 males and 2 females) or ESC (2 males and 2 females) began and lasted for 24 days; treatment was the intra-litter variable. After 21 days of treatment, 1 male and 1 female in each treatment were non-tested (basal corticosterone levels) and the other animals were submitted to several tests of emotionality, without interruption of the pharmacological treatment. Immediately after the last test, blood samples were taken for determination of corticosterone stress levels. The results showed that DEP9, alone or in combination with SAL increased maternal behaviour. Neonatal manipulations did not change parameters in the open field test but were anxyogenic for females in the elevated plus maze. ESC increased social investigation only in males and SAL produced a pro-depressive effect in the forced swimming test in males. The behavioural tests elicited a corticosterone response in males, but not in females. Based on these results we conclude that neonatal manipulations increased maternal behaviour and that alterations in late adolescence were sex-dependent. The pharmacological treatment produced a positive effect only in the social investigation test and, therefore, was not effective in improving the behavioural changes induced by maternal deprivation.
Adversidades no início da vida podem resultar em alterações comportamentais e hormonais tardias, uma vez que nesse momento precoce o Sistema Nervoso Central (SNC) encontra-se imaturo e sensível aos efeitos de eventos estressores. Em roedores, durante esse momento de grande sensibilidade no início da vida ocorre o período de hiporresponsividade ao estresse - PHRE, compreendido entre os dias pós-natais (DPNs) 4 e 14. A privação materna (PM) no DPN 9 induz alterações de comportamento do tipo ansioso e depressivo, além de desbalanço na atividade do sistema serotoninérgico, em ratos machos e fêmeas adolescentes. No presente estudo, nós testamos a hipótese de que o tratamento crônico com escitalopram (ESC), o Inibidor Seletivo de Receptação de Serotonina (ISRS) mais específico, poderia normalizar as alterações neuroquímicas e, consequentemente, as comportamentais. Para tanto, ninhadas foram padronizadas em 4 machos e 4 fêmeas e mantidas com suas mães ao longo do desenvolvimento (controle, CTL) ou submetidas à privação materna (PM) no DPN 9 (PM9). No DPN 10, 2 h antes do término do período de privação, ou no momento apropriado para o grupo CTL, metade do total de ninhadas de cada grupo recebeu uma injeção de salina (SAL, estressor) ou não (NSAL), constituindo 4 grupos principais: CTL-NSAL, CTL-SAL, PM9-NSAL, PM9-SAL. Após esses procedimentos as ninhadas foram reunidas com suas mães e foi feita a avaliação do comportamento materno em 3 períodos do DPN 10: às 10:00 h, 14:00 h e 17:00 h. O desmame foi feito no DPN 21, quando se iniciou o tratamento (variável intra-ninhada) com veículo (2 fêmeas e 2 machos em cada ninhada) ou com ESC (2 fêmeas e 2 machos em cada ninhada), que perdurou por 24 dias. Após 21 dias de tratamento, 1 fêmea e 1 macho de cada tratamento não foram testados (não testados) e os demais animais foram submetidos a diversos testes comportamentais de avaliação de emocionalidade, concomitantemente com o tratamento farmacológico. Imediatamente após o último teste, amostras de sangue foram coletadas para a determinação das concentrações plasmáticas de corticosterona (CORT) induzidas por estresse. Amostras de sangue dos animais não testados também foram coletadas (determinação das concentrações basais de CORT). Os resultados mostraram que a PM9, sozinha ou em combinação com SAL, aumentou o comportamento materno. As manipulações neonatais não alteraram parâmetros do teste de campo aberto, mas foram ansiogênicas para fêmeas no teste de labirinto em cruz elevado. O ESC aumentou a investigação social somente em machos e a SAL produziu efeito pró-depressivo no teste do nado forçado em machos. Com base nesses resultados, concluímos que as manipulações neonatais aumentaram o comportamento maternal e que alterações comportamentais na adolescência foram sexo-dependentes. O tratamento farmacológico produziu efeito positivo somente no teste de investigação social em machos e, portanto, não foi efeitivo em melhorar alterações comportamentais induzidas pela PM.
Adversidades no início da vida podem resultar em alterações comportamentais e hormonais tardias, uma vez que nesse momento precoce o Sistema Nervoso Central (SNC) encontra-se imaturo e sensível aos efeitos de eventos estressores. Em roedores, durante esse momento de grande sensibilidade no início da vida ocorre o período de hiporresponsividade ao estresse - PHRE, compreendido entre os dias pós-natais (DPNs) 4 e 14. A privação materna (PM) no DPN 9 induz alterações de comportamento do tipo ansioso e depressivo, além de desbalanço na atividade do sistema serotoninérgico, em ratos machos e fêmeas adolescentes. No presente estudo, nós testamos a hipótese de que o tratamento crônico com escitalopram (ESC), o Inibidor Seletivo de Receptação de Serotonina (ISRS) mais específico, poderia normalizar as alterações neuroquímicas e, consequentemente, as comportamentais. Para tanto, ninhadas foram padronizadas em 4 machos e 4 fêmeas e mantidas com suas mães ao longo do desenvolvimento (controle, CTL) ou submetidas à privação materna (PM) no DPN 9 (PM9). No DPN 10, 2 h antes do término do período de privação, ou no momento apropriado para o grupo CTL, metade do total de ninhadas de cada grupo recebeu uma injeção de salina (SAL, estressor) ou não (NSAL), constituindo 4 grupos principais: CTL-NSAL, CTL-SAL, PM9-NSAL, PM9-SAL. Após esses procedimentos as ninhadas foram reunidas com suas mães e foi feita a avaliação do comportamento materno em 3 períodos do DPN 10: às 10:00 h, 14:00 h e 17:00 h. O desmame foi feito no DPN 21, quando se iniciou o tratamento (variável intra-ninhada) com veículo (2 fêmeas e 2 machos em cada ninhada) ou com ESC (2 fêmeas e 2 machos em cada ninhada), que perdurou por 24 dias. Após 21 dias de tratamento, 1 fêmea e 1 macho de cada tratamento não foram testados (não testados) e os demais animais foram submetidos a diversos testes comportamentais de avaliação de emocionalidade, concomitantemente com o tratamento farmacológico. Imediatamente após o último teste, amostras de sangue foram coletadas para a determinação das concentrações plasmáticas de corticosterona (CORT) induzidas por estresse. Amostras de sangue dos animais não testados também foram coletadas (determinação das concentrações basais de CORT). Os resultados mostraram que a PM9, sozinha ou em combinação com SAL, aumentou o comportamento materno. As manipulações neonatais não alteraram parâmetros do teste de campo aberto, mas foram ansiogênicas para fêmeas no teste de labirinto em cruz elevado. O ESC aumentou a investigação social somente em machos e a SAL produziu efeito pró-depressivo no teste do nado forçado em machos. Com base nesses resultados, concluímos que as manipulações neonatais aumentaram o comportamento maternal e que alterações comportamentais na adolescência foram sexo-dependentes. O tratamento farmacológico produziu efeito positivo somente no teste de investigação social em machos e, portanto, não foi efeitivo em melhorar alterações comportamentais induzidas pela PM.
Descrição
Citação
ZANTA, Natalia Cristina. Efeito do tratamento com escitalopram sobre as alterações emocionais decorrentes do estresse neonatal em ratos Wistar adolescentes machos e fêmeas e as consequências de manipulações no período neonatal sobre o comportamento materno. Dissertação (Mestrado em Ciências) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2018.