Desenvolvimento de minicomprimidos veiculando papaína livre e complexada com ciclodextrinas para a liberação imediata.
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Data
2018-08-23
Autores
Nambu, Felipe Augusto Nery [UNIFESP]
Orientadores
Andreo Filho, Newton [UNIFESP]
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
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Resumo
Papain is a proteolytic enzyme widely used in the treatment of wounds and has recently shown potential activity in promoting the absorption of drugs in the gastrointestinal tract. Solid dosage forms are an interesting option for oral administration of papain, since it provides greater stability to the enzyme due to the absence of water in the formulation. Among the solid forms the mini-tablets, together with pellets and granules, make up the group of multiparticulate systems, which has attracted attention since the mini-tablets show some advantages as a greater control of the velocity and place of release of the drug, more flexibility in the adjustment of dose, better distribution in the gastrointestinal tract (GIT) and increased bioavailability. The objective of the present study was to obtain mini-tablets with free or complex papain with β-cyclodextrin (βCD) or hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) for immediate release of the enzyme. The physicochemical characterization of the free and complex papain was carried out, as well as its proteolytic activity in its free and complex form. After the characterizations continued with the development of the mini-tablet formulations with the enzyme, and the dissolution profiles were evaluated in the different media. Samples of free papain, βCD and HPβCD, physical mixtures and complex were characterized by x-ray diffraction techniques, differential scanning calorimetry, scanning electron microscopy, infrared spectroscopy and intrinsic dissolution test. Scanning electron microscopy analyzes for the complexes revealed the formation of structures different from those observed for the free compounds and physical mixtures. Thermal analysis indicated an important interaction between papain and cyclodextrins, since changes in the temperatures of occurrence of endothermic events, especially for βCD, were observed. The diffractograms for papain and βCD samples showed a change of amorphous form (free papain) to crystalline form when complexed with βCD. In the proteolytic activity of free PPN, the relative activity value was 72,8 %, when complexed with βCD the relative activity was 83 % and with HPβCD 93,13 %.Through preformulation studies for the selection of the excipients for the formulation of mini-tablets were analyzed the physical and physicochemical characteristics such as density, particle size and flowability. The results allowed the choice of microcrystalline cellulose and pregelatinized starch (1: 1) as diluents and 3% of magnesium stearate and colloidal silicon dioxide (1: 1) as lubricants. After compression, formulations containing free papain, PPN-βCD and PPN-HPβCD complexes were subjected to quality control. All formulations of mini-tablets met the specifications of uniformity of weight, content, friability and hardness. It was possible to obtain mini-tablets with papain free and complexed with cyclodextrin. The formulations meet the minimum requirements for mini-tablets, the formulations being promising for the coating aiming at specific site release.
Papaína é uma enzima proteolítica amplamente utilizada no tratamento de feridas e recentemente tem mostrado potencial atividade na promoção da absorção de fármacos no trato gastrointestinal. As formas farmacêuticas sólidas são uma opção interessante para administração oral da papaína, visto proporcionar maior estabilidade a enzima devido à ausência de água na formulação. Dentre as formas sólidas os minicomprimidos, juntamente com pellets e grânulos, compõem o grupo dos sistemas multiparticulados, a qual tem atraído atenção visto que os minicomprimidos apresentam algumas vantagens como um controle maior da velocidade e local de liberação do fármaco, maior flexibilidade no ajuste de dose, melhor distribuição no trato gastrintestinal (TGI) e aumento da biodisponibilidade. O objetivo do presente trabalho foi a obtenção de minicomprimidos veiculando papaína livre ou complexada com β-ciclodextrina (βCD) ou hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPβCD) para liberação imediata da enzima. Para tanto foi realizado a caracterização físico-química da papaína livre e complexada com as ciclodextrinas, bem como a sua atividade proteolítica em sua forma livre e complexada. Após as caracterizações, seguiu com o desenvolvimento das formulações de minicomprimidos veiculando a enzima e avaliado os perfis de dissolução em diferentes meios. Amostras de papaína livre, βCD e HPβCD, misturas físicas e complexos foram caracterizados por técnicas de difração de raios-x, calorimetria exploratória diferencial, microscopia eletrônica de varredura, espectroscopia no infravermelho e ensaio de dissolução intrínseca. A análise por microscopia eletrônica de varredura para os complexos revelou a formação de estruturas diferentes daquelas observadas para os compostos livres e misturas físicas. A análise térmica indicou importante interação entre papaína e ciclodextrinas, visto ser observado alterações nas temperaturas de ocorrência dos eventos endotérmicos, especialmente para a βCD. Os difratogramas para amostras de papaína e βCD mostraram mudança da forma amorfa (papaína livre) para forma cristalina quando complexada com βCD. Na atividade proteolítica da PPN livre, o valor de atividade relativa foi 72,8%, quando complexada com βCD a atividade relativa foi de 83% e com HPβCD 93,13%. Por meio dos estudos de pré-formulação para a seleção dos excipientes para a formulação de minicomprimidos foram analisadas as características físicas e físico-químicas como densidade, tamanho de partícula e escoabilidade. Os resultados permitiram a escolha da celulose microcristalina e amido pré-gelatinizado (1:1) como diluentes e 3 % de estearato de magnésio e dióxido de silício coloidal (1:1) como lubrificantes. Após a compressão, as formulações contendo papaína livre, complexos PPN-βCD e PPN-HPβCD foram submetidas ao controle de qualidade. Todas as formulações de minicomprimidos atenderam às especificações de uniformidade de peso, teor, friabilidade e dureza. Foi possível a obtenção de minicomprimidos veiculando papaína livre e complexada com ciclodextrinas. As formulações cumprem os quesitos mínimos para minicomprimidos, sendo as formulações promissoras para o revestimento visando a liberação sítio específica.
Papaína é uma enzima proteolítica amplamente utilizada no tratamento de feridas e recentemente tem mostrado potencial atividade na promoção da absorção de fármacos no trato gastrointestinal. As formas farmacêuticas sólidas são uma opção interessante para administração oral da papaína, visto proporcionar maior estabilidade a enzima devido à ausência de água na formulação. Dentre as formas sólidas os minicomprimidos, juntamente com pellets e grânulos, compõem o grupo dos sistemas multiparticulados, a qual tem atraído atenção visto que os minicomprimidos apresentam algumas vantagens como um controle maior da velocidade e local de liberação do fármaco, maior flexibilidade no ajuste de dose, melhor distribuição no trato gastrintestinal (TGI) e aumento da biodisponibilidade. O objetivo do presente trabalho foi a obtenção de minicomprimidos veiculando papaína livre ou complexada com β-ciclodextrina (βCD) ou hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPβCD) para liberação imediata da enzima. Para tanto foi realizado a caracterização físico-química da papaína livre e complexada com as ciclodextrinas, bem como a sua atividade proteolítica em sua forma livre e complexada. Após as caracterizações, seguiu com o desenvolvimento das formulações de minicomprimidos veiculando a enzima e avaliado os perfis de dissolução em diferentes meios. Amostras de papaína livre, βCD e HPβCD, misturas físicas e complexos foram caracterizados por técnicas de difração de raios-x, calorimetria exploratória diferencial, microscopia eletrônica de varredura, espectroscopia no infravermelho e ensaio de dissolução intrínseca. A análise por microscopia eletrônica de varredura para os complexos revelou a formação de estruturas diferentes daquelas observadas para os compostos livres e misturas físicas. A análise térmica indicou importante interação entre papaína e ciclodextrinas, visto ser observado alterações nas temperaturas de ocorrência dos eventos endotérmicos, especialmente para a βCD. Os difratogramas para amostras de papaína e βCD mostraram mudança da forma amorfa (papaína livre) para forma cristalina quando complexada com βCD. Na atividade proteolítica da PPN livre, o valor de atividade relativa foi 72,8%, quando complexada com βCD a atividade relativa foi de 83% e com HPβCD 93,13%. Por meio dos estudos de pré-formulação para a seleção dos excipientes para a formulação de minicomprimidos foram analisadas as características físicas e físico-químicas como densidade, tamanho de partícula e escoabilidade. Os resultados permitiram a escolha da celulose microcristalina e amido pré-gelatinizado (1:1) como diluentes e 3 % de estearato de magnésio e dióxido de silício coloidal (1:1) como lubrificantes. Após a compressão, as formulações contendo papaína livre, complexos PPN-βCD e PPN-HPβCD foram submetidas ao controle de qualidade. Todas as formulações de minicomprimidos atenderam às especificações de uniformidade de peso, teor, friabilidade e dureza. Foi possível a obtenção de minicomprimidos veiculando papaína livre e complexada com ciclodextrinas. As formulações cumprem os quesitos mínimos para minicomprimidos, sendo as formulações promissoras para o revestimento visando a liberação sítio específica.