Síntese e avaliação da atividade de alquilfenóis substituídos em Trypanosoma cruzi

Abstract

In this work the natural products gibbilimbol A and B isolated from Piper malacophyllum were used as prototypes for the development of structural analogues given their promising anti-Trypanosoma cruzi activity and low cytotoxicity. Initially, the addition of functional groups in the side chain of the phenol ring led to an increased antiparasitic activity as well as cytotoxicity. One hypothesis raised was that the cytotoxicity was associated with the presence of the phenol ring in these analogues. So, the new series proposed aims to study the importance of the phenols’ hydroxyl group and the oxygen atom in the para position of the ring, replacing it for a methoxy group or a hydrogen atom. Furthermore, disubstituted analogues, in meta and para positions, were proposed in order to evaluate how this would affect the activity and cytotoxicity. 18 analogues were synthetized and tested. Results showed that the monosubstituted amines were the most active in the series against both forms of the parasite and that the presence of the methoxybenzenic ring leads to a higher activity and lower cytotoxicity, when compared to other substitution patterns tested. Moreover, among the neutral analogues, disubstituted analogues showed activities lower than 10 μM for the replicative form of the parasite and a 20 fold selectivity index compared to mammalian cells.

Neste trabalho os produtos naturais gibilimbol A e B isolados de Piper malacophyllum foram utilizados como protótipos para o desenvolvimento de análogos estruturais devido à sua promissora atividade antiparasitária e baixa citotoxicidade. Inicialmente foi proposta a adição de grupos funcionais na cadeia lateral com a manutenção do anel fenólico e os resultados mostraram que de fato há um incremento na atividade, assim como a citotoxicidade. Uma hipótese levantada foi que a presença do fenol poderia estar associada à toxicidade desses análogos e, assim, a nova série proposta tem como objetivo estudar a importância da hidroxila fenólica e do oxigênio na posição para do anel, substituindo a hidroxila por metoxila ou hidrogênio. Além disso, foram propostos análogos com dois substituintes, um em meta e um em para no anel, de forma a estudar como isso afeta a atividade e citotoxicidade. Foram sintetizados e testados 18análogos. Os resultados mostraram que as aminas secundárias monosubstituídas, são os mais ativos da série contra ambas as formas do parasita e que a presença do anel metoxibenzênico leva a uma menor citotoxicidade e atividade biológica, quando comparado com os demais padrões de substituição testados. Ainda, dentre os demais análogos neutros, os ésteres dissubstituídos apresentaram atividades menores que 10 μM para a forma replicativa do parasita e seletividade mais de 20 vezes maior por essas células em comparação com as mamíferas.