A fibrose e a remodelação na rinossinusite crônica
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Data
2018-05-24
Autores
Gregorio, Luciano Lobato [UNIFESP]
Orientadores
Kosugi, Eduardo Macoto [UNIFESP]
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Introduction: Tissue remodeling is considered a key aspect in distinguishing between
chronic rhinosinusitis (CRS) with nasal polyps (CRSwNP) and without nasal polyps
(CRSsNP), due to its purported central role in polyp formation. Objective: To evaluate
the role of fibrosis and remodeling of the nasal mucosa, whether through
biomechanical or molecular mechanisms, in CRS. Methods: Three studies were
carried out. The first evaluated biomechanical mechanisms in the nasal mucosa. The
behavior of interstitial hydrostatic pressure (IHP) was analyzed by recording a
continuous infusion of saline solution into the nasal mucosa of patients with CRS, in
nasal synechiae, and in control mucosa of individuals without sinonasal
disease. Twenty participants (N=20) were examined, at different sites in the nasal
cavity. Analysis of the infusion produced a plot of tissue pressure vs. volume infused,
which would correspond to IHP, or, in a simplified manner, to mucosal compliance. For
the second study, considering the essential role of TGF-β in mucosal remodeling, the
existence of a subgroup of patients with CRSwNP who exhibit an exacerbated
systemic inflammatory response, and in vitro studies demonstrating a potential
relationship between pro- and anti-inflammatory factors, we decided to evaluate the
direct influence of administration of a leukotriene receptor antagonist (montelukast) on
the systemic production of TGF-β1 in CRS. Serum levels of TGF-β1 were measured
in patients with CRSwNP (from different subgroups) and in controls, before and after
administration of montelukast. Finally, the third study evaluated the possible variation
of tissue levels of TGF-β1 in different regions of the nasal cavity and its relationship
with serum levels in healthy controls and in individuals with sinonasal
disease. Results: The experimental model of continuous saline injection in the nasal
mucosa revealed mechanical dysfunction. IHP increased less in tissue from individuals
with CRSwNP when compared to fibrotic tissue (nasal synechiae) and to control tissue.
There was no significant difference between the latter two groups. In the control group,
a statistically significant difference was found in the IHP reached in the middle and
inferior turbinate sites. Regarding analysis of TGF-β1 levels before and after
administration of an antileukotriene agent, no statistically significant differences were
found, whether in the control group or in subgroups of patients with CRSwNP. Controls
showed a trend toward lower serum levels of TGF-β1 in relation to the CRSwNP group.
Comparison of tissue levels of TGF-β1 between different nasal sites did not reveal statistically significant differences. Samples taken from the middle meatus of patients
with CRSwNP exhibited a numerically lower cytokine concentration in relation to the
control and CRSsNP groups. A possible inverse pattern of TGF-β1 levels in the middle
meatus/inferior turbinate of the CRSwNP group was found in comparison to the control
and CRSsNP groups. Conclusion: These studies confirmed biomechanical
involvement of the mucosa in patients with CRSwNP, with evidence of increased
mucosal compliance, which might facilitate polyp formation. Montelukast
administration had no appreciable impact on systemic TGF-β1 production in patients
with CRSwNP, suggesting that use of this agent with a view to altering the remodeling
process is a questionable practice. There was no significant difference in tissue levels
of TGF-β1 at different sites of the nasal cavity in patients with CRS.
Introdução: Atualmente, a remodelação tecidual tem sido considerada um ponto chave na diferenciação entre rinossinusite crônica (RSC) com e sem pólipos nasais, desempenhando papel central na formação do pólipo. Objetivo: Esta série de pesquisas teve como objetivo geral avaliar o papel da fibrose e a remodelação da mucosa nasal, sejam através de mecanismos biomecânicos ou mesmo moleculares, na RSC. Métodos: Três pesquisas foram realizadas. A primeira pesquisa avaliou os mecanismos biomecânicos da mucosa nasal. O comportamento da pressão hidrostática intersticial (PHI) foi analisado através do registro da infusão contínua de solução salina na mucosa nasal de pacientes com RSC, em sinéquias nasais e sem doença nasossinusal. Foram examinados vinte participantes (N=20), em diferentes sítios da cavidade nasal. A análise da infusão produziu um gráfico que relaciona Pressão tecidual / Volume infundido, que corresponderia à PHI, ou de maneira simplificada, à complacência da mucosa. Para a segunda pesquisa, considerando o papel fundamental do TGF–β no remodelamento da mucosa, a existência de um subgrupo dos pacientes com RSC com Pólipos Nasais (RSCcPN) que apresenta resposta inflamatória sistêmica exacerbada, e estudos in vitro mostrando possível relação entre fatores pró e anti-inflamatórios, decidiu-se avaliar a influência direta do uso de antagonista do receptor de leucotrienos (montelucaste) na produção sistêmica de TGF–β1 na RSC. Foram dosados os níveis séricos de TGF–β1, em pacientes com RSCcPN (de diferentes subgrupos) e em controles, antes e após o uso de montelucaste. Por último, a terceira pesquisa avaliou a possível variação dos níveis teciduais de TGF–β1 em diferentes regiões da cavidade nasal e sua relação com os níveis séricos em indivíduos saudáveis e com doença nasossinusal. Resultados: Foi encontrada disfunção mecânica através do modelo experimental de injeção contínua na mucosa nasal. Menor aumento da PHI nos indivíduos com RSCcPN quando comparado ao tecido fibrótico (sinéquias) e ao grupo controle. Não foi encontrada diferença estatisticamente significante entre os dois últimos grupos. No grupo controle, foi encontrada diferença estatisticamente significante nas PHI atingidas dos sítios concha média e concha inferior. Já em relação a análise dos níveis de TGF–β1 antes e após o uso de antileucotrienos, não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes tanto no grupo controle quanto nos subgrupos de pacientes com RSCcPN. Controles apresentaram tendência a menores níveis séricos de TGF–β1 em relação aos níveis do grupo RSCcPN. Ao se comparar os níveis teciduais de TGF–β1 entre os diferentes sítios nasais, não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes. Amostras retiradas de meato médio de paciente com RSCcPN apresentaram, numericamente, menor concentração da citocina em relação aos grupos controle e RSCsPN. Foi encontrado ainda um possível padrão de inversão dos níveis de TGF–β1 do meato médio / concha inferior do grupo RSCcPN em relação ao grupo controle e RSCsPN. Conclusão: Comprovou-se o comprometimento biomecânico da mucosa de pacientes com RSCcPN, com aumento da complacência da mucosa, que poderia favorecer a formação do pólipo. Não foi encontrado impacto do uso de montelucaste na produção sistêmica de TGF–β1 em paciente com RSCcPN, mostrando que seu uso é questionável do ponto de vista em alterar o processo de remodelação. Não houve diferença significante nos níveis de TGF–β1 teciduais nos diferentes sítios da cavidade nasal em pacientes com RSC.
Introdução: Atualmente, a remodelação tecidual tem sido considerada um ponto chave na diferenciação entre rinossinusite crônica (RSC) com e sem pólipos nasais, desempenhando papel central na formação do pólipo. Objetivo: Esta série de pesquisas teve como objetivo geral avaliar o papel da fibrose e a remodelação da mucosa nasal, sejam através de mecanismos biomecânicos ou mesmo moleculares, na RSC. Métodos: Três pesquisas foram realizadas. A primeira pesquisa avaliou os mecanismos biomecânicos da mucosa nasal. O comportamento da pressão hidrostática intersticial (PHI) foi analisado através do registro da infusão contínua de solução salina na mucosa nasal de pacientes com RSC, em sinéquias nasais e sem doença nasossinusal. Foram examinados vinte participantes (N=20), em diferentes sítios da cavidade nasal. A análise da infusão produziu um gráfico que relaciona Pressão tecidual / Volume infundido, que corresponderia à PHI, ou de maneira simplificada, à complacência da mucosa. Para a segunda pesquisa, considerando o papel fundamental do TGF–β no remodelamento da mucosa, a existência de um subgrupo dos pacientes com RSC com Pólipos Nasais (RSCcPN) que apresenta resposta inflamatória sistêmica exacerbada, e estudos in vitro mostrando possível relação entre fatores pró e anti-inflamatórios, decidiu-se avaliar a influência direta do uso de antagonista do receptor de leucotrienos (montelucaste) na produção sistêmica de TGF–β1 na RSC. Foram dosados os níveis séricos de TGF–β1, em pacientes com RSCcPN (de diferentes subgrupos) e em controles, antes e após o uso de montelucaste. Por último, a terceira pesquisa avaliou a possível variação dos níveis teciduais de TGF–β1 em diferentes regiões da cavidade nasal e sua relação com os níveis séricos em indivíduos saudáveis e com doença nasossinusal. Resultados: Foi encontrada disfunção mecânica através do modelo experimental de injeção contínua na mucosa nasal. Menor aumento da PHI nos indivíduos com RSCcPN quando comparado ao tecido fibrótico (sinéquias) e ao grupo controle. Não foi encontrada diferença estatisticamente significante entre os dois últimos grupos. No grupo controle, foi encontrada diferença estatisticamente significante nas PHI atingidas dos sítios concha média e concha inferior. Já em relação a análise dos níveis de TGF–β1 antes e após o uso de antileucotrienos, não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes tanto no grupo controle quanto nos subgrupos de pacientes com RSCcPN. Controles apresentaram tendência a menores níveis séricos de TGF–β1 em relação aos níveis do grupo RSCcPN. Ao se comparar os níveis teciduais de TGF–β1 entre os diferentes sítios nasais, não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes. Amostras retiradas de meato médio de paciente com RSCcPN apresentaram, numericamente, menor concentração da citocina em relação aos grupos controle e RSCsPN. Foi encontrado ainda um possível padrão de inversão dos níveis de TGF–β1 do meato médio / concha inferior do grupo RSCcPN em relação ao grupo controle e RSCsPN. Conclusão: Comprovou-se o comprometimento biomecânico da mucosa de pacientes com RSCcPN, com aumento da complacência da mucosa, que poderia favorecer a formação do pólipo. Não foi encontrado impacto do uso de montelucaste na produção sistêmica de TGF–β1 em paciente com RSCcPN, mostrando que seu uso é questionável do ponto de vista em alterar o processo de remodelação. Não houve diferença significante nos níveis de TGF–β1 teciduais nos diferentes sítios da cavidade nasal em pacientes com RSC.