Avaliação Clínica, Morfológica E Genética De Paciente Com Hipopituitarismo Congênito E Neurohipófise Ectópica E De Seus Familiares De Primeiro Grau

Abstract

The development of the anterior pituitary (AP) involves a complex series of events that requires the coordinated action of multiple transcription factors. The mechanisms involving the formation and differentiation of the hypothalamus and the neurohypophysis (NH) are less well-understood. Pituitary stalk interruption syndrome (PSIS) is characterized by an ectopic NH (ENH) with a thin, absent or interrupted pituitary stalk, hypoplasia or aplasia of the AP, and isolated or combined pituitary hormone deficiency (CPHD). It is believed that ENH has a genetic etiology, however in only 5% of the cases, mainly familial, germline mutations in genes such as HESX1, LHX4, OTX2, SOX3, GLI2, SHH, TGIF, PROKR2, FGFR1, ARNT2, GPR161 have been identified. The etiology of the majority of PSIS cases, which are sporadic, remains undetermined. Whole exome sequencing (WES) has been used in some recent studies to elucidate molecular variants responsible for PSIS. Most of the studies suggest a polygenic etiology. WES was performed in a patient with PSIS and CPHD from our outpatient clinic (Endocrinology Department of the Federal University of São Paulo). Variants with a populational frequency of less than 1% in six genes related to the hypothalamus-pituitary development and/or associated to PSIS were found in the following genes: ARNT2, DCHS1, GLI3, GLI2, NOTCH2 and TGIF1. These variants were confirmed by Sanger sequencing and screened in the non-affected patient's parents. The variants were classified according to the probability of pathogenicity by different in silico predictive algorithms and to scoring rules from the Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants. Variants in ARNT2, DCHS1 and GLI3 genes had a deleterious prediction by at least one algorithm, while those in GLI2, NOTCH2 and TGIF1 were considered neutral or benign. The potentially pathogenic variants (ARNT2, DCHS1 and GLI3) were all inherited from her non-affected father, suggesting that some unrecognized genetic and/or environmental factors may have played a role in the patient's phenotype.

O desenvolvimento da hipófise anterior (AP) envolve uma série complexa de eventos que requer a ação coordenada de múltiplos fatores de transcrição. Os mecanismos que envolvem a formação e diferenciação do hipotálamo e da neuro-hipófise (NH) são menos bem compreendidos. síndrome pituitária interrupção haste (EIPS) é caracterizada por um NH ectópica (ENH) com uma fina, ausente ou interrompido pituitária talo, hipoplasia ou aplasia do AP, e deficiência de hormona pituitária isolado ou combinado (DCHH). Acredita-se que a ENH tem uma etiologia genética, no entanto, em apenas 5% dos casos, principalmente familiares, as mutações da linha germinativa em genes tais como HESX1, LHX4, OTX2, SOX3, Gli2, SHH, TGIF, PROKR2, FGFR1, ARNT2, GPR161 têm foram identificados. A etiologia da maioria dos casos de PSIS, que são esporádicos, permanece indeterminada. O sequenciamento total do exoma (WES) tem sido usado em alguns estudos recentes para elucidar as variantes moleculares responsáveis ​​pelo PSIS. A maioria dos estudos sugere uma etiologia poligênica. O WES foi realizado em um paciente com PSIS e CPHD do nosso ambulatório (Departamento de Endocrinologia da Universidade Federal de São Paulo). As variantes com uma frequência populacional de menos do que 1% em seis genes relacionados com o desenvolvimento hipotálamo-hipófise e / ou associados a EIPS foram encontrados nos seguintes genes: ARNT2, DCHS1, Gli3, Gli2, NOTCH2 e TGIF1. Essas variantes foram confirmadas pelo sequenciamento de Sanger e rastreadas nos pais do paciente não afetado. As variantes foram classificadas de acordo com a probabilidade de patogenicidade por diferentes algoritmos preditivos in silico e com as regras de pontuação das Diretrizes para a Interpretação de Variantes de Sequência. Variantes nos genes ARNT2, DCHS1 e GLI3 tiveram uma predição deletéria em pelo menos um algoritmo, enquanto aqueles em GLI2, NOTCH2 e TGIF1 foram considerados neutros ou benigno. As variantes potencialmente patogênicas (ARNT2, DCHS1 e GLI3) foram todas herdadas de seu pai não afetado, sugerindo que alguns fatores genéticos e / ou ambientais não reconhecidos podem ter desempenhado um papel no fenótipo do paciente.