Mecanismos celulares e moleculares da ação antiarritímica da ranolazina na síndrome do qt longo do tipo 3
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Data
2018-10-25
Autores
Miranda, Victor Hugo Martins De [UNIFESP]
Orientadores
Campos, Danilo Roman [UNIFESP]
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
The contractile function of the heart depends on the proper generation and
propagation of the electrical signal by the organ. Alterations in this process
contribute to the formation of cardiac arrhythmias, taking as an example
inherited channelopathies, such as long QT syndrome type 3 (LQTS3).
This
disease is caused by a mutation (s) in the SCN5A gene of the sodium channel
of the cardiomyocyte called Nav 1.5 and that determines the gain of latechain
function (INaL). Within pharmacology the treatment used to suppress the effects
of LQTS3
is based on antiarrhythmics which preferentially block INaL. And
among the drugs is ranolazine (Rano), an antianginal, which has been widely
studied because of its ability to inhibit INaL, and that could be used for treatment
associated with LQTS3.
For the experiments was used to the anemone toxin
denominated of ATXII
that mimics the same effects of the LQTS3.
Thus, the
present study evaluated the effects of Rano on the effects of ATXII
on the
contractile properties of cardiomyocytes isolated from the left ventricle (Epi) and
endocardium (Endo) of Wistars rats in different situations: stimuli and
temperatures. When cardiomyocytes were exposed only to Rano (10 nM, 100
nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, and 30 μM) and at different stimulus frequencies (0,2,
1, 3 and 5 Hz) at ~ 25 °C, in general, no effects were observed on the
sarcomeric shortening fraction, in time for 50% of the contraction and for
relaxation. In the 6 nM exposure of ATXII,
stimulated at 0.2 Hz and at ~ 35 ° C,
a significant increase in the arrhythmia index parameter was observed in Endo
and Epi.The application of 30 μM Rano reduced, but not totally, the arrhythmia
index for both cells. However, the use of 10 μM TTX, a potent INaL blocker,
completely attenuated the arrhythmia index. Already at the frequency of 3 Hz
and at ~ 35 ° C, administration of 6 nM ATX caused only a positive inotropic
effect. The application of 30 μM of Rano was able to partially attenuate the
contraction force in both cells. Thus, it is concluded that Rano, at the
concentrations studied, does not alter the mechanical properties of ventricular
cardiomyocytes. Additionally, the drug is also not able to completely attenuate
mechanical arrhythmias induced by ATXII
in cells.
A função contrátil do coração depende da adequada geração e propagação do sinal elétrico pelo órgão. Alterações nesse processo contribuem para a formação de arritmias cardíacas, tendo como exemplo as canalopatias herdadas, como a síndrome do QT longo do tipo 3 (SQTL3). Esta doença é causada por uma mutação(ões) no gene SCN5A, sendo que, muitas vezes, elas resultam em ganho de função da corrente de sódio dos miócitos ventriculares (Nav 1.5) culminando com o aumento da corrente tardia de sódio (INaL). Dentro da farmacologia o tratamento usado para suprimir os efeitos da SQTL3 é baseado em antiarrítmicos que bloqueiam, preferencialmente, a INaL. Entre os fármacos está a ranolazina (Rano), um antianginoso, o qual vem sendo amplamente estudada devido a sua capacidade em inibir a INaL, e que poderia vir a ser usado para o tratamento associado a SQTL3. Para simular a SQTL3, foi utilizado à toxina denominada ATXII, a qual mimetiza a SQTL3. Deste modo, o presente trabalho avaliou a ação da Rano sobre os efeitos da ATXII nas propriedades contráteis dos cardiomiócitos isolados do ventrículo esquerdo (VE) do epicárdio (Epi) e do endocárdio (Endo) de ratos Wistars em diferentes situações de: frequências de estímulos e temperaturas. Ao expor as células apenas com a Rano (10 nM, 100 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, e 30 μM) e em diferentes frequências de estímulos (0,2, 1, 3 e 5 Hz) a ~25 °C, de modo geral, não foram observados efeitos na fração de encurtamento sarcomérica, no tempo para 50% da contração e para o relaxamento. Quando os cardiomiócitos foram expostos a 6 nM de ATXII e estimulados a 0,2 Hz e a ~35°C ocorreu um aumento significativo no parâmetro do índice de arritmia no Endo e no Epi. A aplicação de 30 μM de Rano reduziu, mas não totalmente, o índice de arritmia para ambos os grupos. Já o uso de 10 μM de TTX, um potente bloqueador da INaL, atenuou completamente o índice de arritmias. Na frequência de 3 Hz e a ~35°C, a administração de 6 nM de ATX provocou apenas um efeito inotrópico positivo. A aplicação de 30 uM de Rano foi capaz de atenuar parcialmente o efeito ionotrópico observado a 3 Hz para ambos os grupos. Assim, concluise que a Rano, nas concentrações estudadas, não altera as propriedades mecânicas dos cardiomiócitos ventriculares. Adicionalmente, o fármaco também não é capaz de atenuar completamente as arritmias mecânicas induzidas pela ATXII nas células.
A função contrátil do coração depende da adequada geração e propagação do sinal elétrico pelo órgão. Alterações nesse processo contribuem para a formação de arritmias cardíacas, tendo como exemplo as canalopatias herdadas, como a síndrome do QT longo do tipo 3 (SQTL3). Esta doença é causada por uma mutação(ões) no gene SCN5A, sendo que, muitas vezes, elas resultam em ganho de função da corrente de sódio dos miócitos ventriculares (Nav 1.5) culminando com o aumento da corrente tardia de sódio (INaL). Dentro da farmacologia o tratamento usado para suprimir os efeitos da SQTL3 é baseado em antiarrítmicos que bloqueiam, preferencialmente, a INaL. Entre os fármacos está a ranolazina (Rano), um antianginoso, o qual vem sendo amplamente estudada devido a sua capacidade em inibir a INaL, e que poderia vir a ser usado para o tratamento associado a SQTL3. Para simular a SQTL3, foi utilizado à toxina denominada ATXII, a qual mimetiza a SQTL3. Deste modo, o presente trabalho avaliou a ação da Rano sobre os efeitos da ATXII nas propriedades contráteis dos cardiomiócitos isolados do ventrículo esquerdo (VE) do epicárdio (Epi) e do endocárdio (Endo) de ratos Wistars em diferentes situações de: frequências de estímulos e temperaturas. Ao expor as células apenas com a Rano (10 nM, 100 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, e 30 μM) e em diferentes frequências de estímulos (0,2, 1, 3 e 5 Hz) a ~25 °C, de modo geral, não foram observados efeitos na fração de encurtamento sarcomérica, no tempo para 50% da contração e para o relaxamento. Quando os cardiomiócitos foram expostos a 6 nM de ATXII e estimulados a 0,2 Hz e a ~35°C ocorreu um aumento significativo no parâmetro do índice de arritmia no Endo e no Epi. A aplicação de 30 μM de Rano reduziu, mas não totalmente, o índice de arritmia para ambos os grupos. Já o uso de 10 μM de TTX, um potente bloqueador da INaL, atenuou completamente o índice de arritmias. Na frequência de 3 Hz e a ~35°C, a administração de 6 nM de ATX provocou apenas um efeito inotrópico positivo. A aplicação de 30 uM de Rano foi capaz de atenuar parcialmente o efeito ionotrópico observado a 3 Hz para ambos os grupos. Assim, concluise que a Rano, nas concentrações estudadas, não altera as propriedades mecânicas dos cardiomiócitos ventriculares. Adicionalmente, o fármaco também não é capaz de atenuar completamente as arritmias mecânicas induzidas pela ATXII nas células.