Modelos animais de mania bipolar: comportamento, neuroinflamação e sistema adenosinérgico
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Data
2018-12-11
Autores
Goncalves, Maria Carolina Bittencourt [UNIFESP]
Orientadores
Ulrich, Alexander Henning [UNIFESP]
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Bipolar disorder (BD) stands out as one of the least deciphered psychiatric pathologies
to date due to the great difficulty in understanding and investigating its pathophysiology and
etiology. BD alternate between different neurochemical and neurobiological states manifested
under different endophenotypes and mood swings polarized between mania and depression.
Considering that BD has no cure and the treatments currently available are nonspecific, it is
necessary to invest in a deep understanding of its biological bases. Currently, the disease is
known to manifest in a multifaceted way, involving dysfunctions in neurotransmission systems,
energy metabolism, neurodegeneration and inflammatory processes, among others. Since the
purinergic system is an important pathway of neural and peripheral modulation, acting on the
balance of different physiological conditions altered in bipolar patients, the present study aimed
1. to investigate an association between this system and neuroinflammatory processes in
different brain regions through the induction of a maniclike
behavior in rodents; and 2. to
identify an efficient model of maniclike
behavior chemically induced in rodents. Initially, a
previous characterization and optimization of available models of chemicallyinduced
mania
was performed in the presence and absence of the main mood stabilizers: lithium and
valproate. Once defined and chosen the best animal model to induce maniclike
behavior, we
proceed with further investigation of neuroinflammatory conditions and a possible purinergic
dysfunction. The results showed that using GBR12909 to chemicallyinduce
mania is more
efficacious and ethically more viable than the inducing with ouabain. Also, males responded
partially better to GBR12909 induction than females. In order to better mimic a recurrent and /
or lasting manic episode, a GBR12909induced
model was also proposed in a chronic manner,
based on multiple applications of the drug at a concentration of 12.5 mg/kg. This model
resulted in a better behavioral response, longlasting
and partially able to be prevented by
lithium pretreatment.
Thus, in the animals chronically induced to mania, we investigated the
neuroinflammatory profile in different brain regions and its consequent influence on the
systemic immune response and on the purinergic signaling system based on in silico analyses.
The results indicate that the striatal and cerebellar regions show a greater systemic
inflammatory response and adenosinergic dysfunction, whereas a higher resistance to the
inflammatory process is observed in the prefrontal cortex. The hippocampal region, however,
presents a transition profile between the anti and proinflammatory processes, possibly being
associated to mechanisms other than the monoaminergic modulation by GBR12909.
O transtorno bipolar se destaca como uma das patologias psiquiátricas menos decifradas até o momento, em função da grande dificuldade em compreender e investigar a fisiopatologia e a etiologia desta doença que alterna diferentes estados neuroquímicos e neurobiológicos manifestos sob variados endofenótipos e oscilações de humor polarizadas entre mania e depressão. Considerando que a doença não tem cura e os tratamentos disponíveis atualmente são inespecíficos, fazse necessário investir em uma profunda compreensão de suas bases biológicas para que novas alternativas sejam apresentadas aos pacientes. Hoje, sabese que o transtorno se apresenta de forma multifacetada envolvendo disfunções em sistemas de neurotransmissão, metabolismo energético, neurodegeneração, processos inflamatórios, entre outros. Sendo o sistema purinérgico uma importante via de modulação neural e periférica, atuante no equilíbrio de diferentes condições fisiológicas, muitas das quais estão alteradas em pacientes bipolares, o presente trabalho teve como objetivo investigar uma associação entre esse sistema e os processos neuroinflamatório em diferentes regiões cerebrais mediante a indução de um quadro do tipo maníaco em roedores. Para isso, realizouse a caracterização e otimização de modelos comportamentais de mania induzida quimicamente por ouabaína e GBR12909, para então investigar uma possível associação entre a resposta neuroinflamatória e o sistema purinérgico quando na presença e ausência dos principais estabilizadores de humor disponíveis no mercado atualmente: o lítio e o valproato. Os resultados mostraram que o modelo de mania induzida quimicamente por GBR12909 é mais eficaz e eticamente mais viável do que o modelo induzido por ouabaína, sendo que machos respondem parcialmente melhor à indução por GBR12909 do que fêmeas. A fim de melhor mimetizar um quadro de mania recorrente e/ou duradoura, propôsse também um modelo induzido por GBR12909 de forma crônica, a partir de múltiplas aplicações da droga na concentração de 12,5 mg/kg. Esse modelo resultou uma melhor resposta comportamental, mais duradoura e capaz de ser prevenida parcialmente pelo tratamento com lítio. Utilizando este novo modelo, investigouse o perfil neuroinflamatório em diferentes regiões cerebrais e a influência desse perfil sobre a resposta imune sistêmica e sobre o sistema de sinalização purinérgica por meio de análises in silico. A partir dos dados obtidos, podese deduzir que a região estriatal e cerebelar apresentam maior resposta inflamatória sistêmica e disfunção adenosinérgica, enquanto a região préfrontal do córtex apresenta um perfil de resistência ao processo inflamatório mais evidente, indicando uma possível resposta imunossupressora. A região hipocampal, entretanto, apresenta um perfil de transição entre os processos anti e próinflamatórios, tendo possíveis outros mecanismos associados que não apenas a modulação monoaminérgica.
O transtorno bipolar se destaca como uma das patologias psiquiátricas menos decifradas até o momento, em função da grande dificuldade em compreender e investigar a fisiopatologia e a etiologia desta doença que alterna diferentes estados neuroquímicos e neurobiológicos manifestos sob variados endofenótipos e oscilações de humor polarizadas entre mania e depressão. Considerando que a doença não tem cura e os tratamentos disponíveis atualmente são inespecíficos, fazse necessário investir em uma profunda compreensão de suas bases biológicas para que novas alternativas sejam apresentadas aos pacientes. Hoje, sabese que o transtorno se apresenta de forma multifacetada envolvendo disfunções em sistemas de neurotransmissão, metabolismo energético, neurodegeneração, processos inflamatórios, entre outros. Sendo o sistema purinérgico uma importante via de modulação neural e periférica, atuante no equilíbrio de diferentes condições fisiológicas, muitas das quais estão alteradas em pacientes bipolares, o presente trabalho teve como objetivo investigar uma associação entre esse sistema e os processos neuroinflamatório em diferentes regiões cerebrais mediante a indução de um quadro do tipo maníaco em roedores. Para isso, realizouse a caracterização e otimização de modelos comportamentais de mania induzida quimicamente por ouabaína e GBR12909, para então investigar uma possível associação entre a resposta neuroinflamatória e o sistema purinérgico quando na presença e ausência dos principais estabilizadores de humor disponíveis no mercado atualmente: o lítio e o valproato. Os resultados mostraram que o modelo de mania induzida quimicamente por GBR12909 é mais eficaz e eticamente mais viável do que o modelo induzido por ouabaína, sendo que machos respondem parcialmente melhor à indução por GBR12909 do que fêmeas. A fim de melhor mimetizar um quadro de mania recorrente e/ou duradoura, propôsse também um modelo induzido por GBR12909 de forma crônica, a partir de múltiplas aplicações da droga na concentração de 12,5 mg/kg. Esse modelo resultou uma melhor resposta comportamental, mais duradoura e capaz de ser prevenida parcialmente pelo tratamento com lítio. Utilizando este novo modelo, investigouse o perfil neuroinflamatório em diferentes regiões cerebrais e a influência desse perfil sobre a resposta imune sistêmica e sobre o sistema de sinalização purinérgica por meio de análises in silico. A partir dos dados obtidos, podese deduzir que a região estriatal e cerebelar apresentam maior resposta inflamatória sistêmica e disfunção adenosinérgica, enquanto a região préfrontal do córtex apresenta um perfil de resistência ao processo inflamatório mais evidente, indicando uma possível resposta imunossupressora. A região hipocampal, entretanto, apresenta um perfil de transição entre os processos anti e próinflamatórios, tendo possíveis outros mecanismos associados que não apenas a modulação monoaminérgica.