Investigação dos mecanismos envolvidos nos efeitos comportamentais da metanfetamina relacionados ao sono e à dependência química em macacos rhesus
Data
2017-02-28
Autores
Berro, Laís Fernanda 
Orientadores
Andersen, Monica Levy
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Sleep disorders and substance abuse are highly comorbid. The GABAergic and serotonergic systems participate in the regulation of both drug addiction and sleep-wake cycle. The aim of the present study was to evaluate the mechanisms underlying the abuse- and sleep-related behavioral effects of methamphetamine (METH) in rhesus monkeys. Our results show that METH disrupts sleep on the first day of self-administration, and that in the absence of the drug and of drug-associated cues (extinction), the sleep condition is restored to baseline levels. The reintroduction of drug-conditioned cues during effective reinstatement sessions induced sleep disruption. Tolerance can develop to the sleep-disrupting and locomotor stimulant effects of METH if self-administration sessions exceed 5 consecutive days, effect that is attenuated by the inclusion of washout periods between self-administration blocks. Treatment with the GABAA receptor modulator temazepam at a high dose attenuated METH self-administration and METH-induced dopamine overflow in the nucleus accumbens (NAc). The GABAA receptor modulator eszopiclone exerted did not alter METH effects. Moreover, treatments based on GABAA receptor modulators were not effective in improving sleep measures disrupted by METH. Night treatment with the selective 5-HT2C receptor agonist WAY163909, on the other hand, was effective in attenuating the effects of METH on sleep. WAY163909 also attenuated METH intake, METH-induced reinstatement and METH-induced dopamine overflow in the NAc. Extending those findings to another psychostimulant, WAY163909 also attenuated the abuse-related behavioral and neurochemical effects of cocaine. Our findings suggest that serotonin 5-HT2C receptors agonists are effective in reversing the behavioral and neurochemical effects of psychostimulants, being more selective than GABAA receptor modulators.
A dependência de psicoestimulantes está comumente associada ao prejuízo de sono. Os sistemas GABAérgico e serotoninérgico participam tanto na regulação da dependência química como na regulação normal do ciclo vigília-sono. Nesse contexto, o objetivo do presente estudo foi avaliar os mecanismos envolvidos nos efeitos comportamentais da metanfetamina (MET) relacionados ao sono e à dependência química em macacos rhesus. Nossos resultados indicam que a MET leva a um prejuízo de sono marcante logo no primeiro dia de autoadministração, e que na ausência de droga e de pistas condicionadas à droga (extinção), as condições de sono retornam aos níveis basais. A reintrodução de pistas condicionadas à droga durante sessões de reinstalação levou a um prejuízo de sono. O prejuízo de sono e o efeito estimulante locomotor induzidos pela MET sofrem tolerância após 5 dias consecutivos, efeito que é atenuado pela a inclusão de intervalos sem droga entre blocos de autoadministração. Tratamento com o modulador de receptores GABAA temazepam em uma dose alta atenuou a autoadministração de MET e o aumento nos níveis de dopamina induzido por MET no núcleo accumbens (NAc). O modulador de receptores GABAA eszopiclona não alterou os efeitos da MET. Ainda, o tratamento noturno com moduladores de receptores GABAA não foi eficaz em melhorar o prejuízo de sono induzido por MET. O tratamento noturno com o agonista seletivo de receptores serotoninérgicos 5-HT2C WAY163909, por outro lado, foi eficaz em atenuar os efeitos da MET no sono. Tratamento com WAY163909 atenuou o consumo de MET, a reinstalação induzida por MET e os níveis de dopamina induzidos por MET no NAc. Estendendo esses achados para outro psicoestimulante, WAY163909 também atenuou os efeitos comportamentais e neuroquímicos da cocaína relacionados ao abuso. Nossos dados sugerem que agonistas de receptores 5-HT2C exercem uma eficácia ampla em comportamentos e alterações neuroquímicas induzidos pelo uso de drogas psicoestimulantes, sendo mais seletivos que moduladores de receptores GABAA.
A dependência de psicoestimulantes está comumente associada ao prejuízo de sono. Os sistemas GABAérgico e serotoninérgico participam tanto na regulação da dependência química como na regulação normal do ciclo vigília-sono. Nesse contexto, o objetivo do presente estudo foi avaliar os mecanismos envolvidos nos efeitos comportamentais da metanfetamina (MET) relacionados ao sono e à dependência química em macacos rhesus. Nossos resultados indicam que a MET leva a um prejuízo de sono marcante logo no primeiro dia de autoadministração, e que na ausência de droga e de pistas condicionadas à droga (extinção), as condições de sono retornam aos níveis basais. A reintrodução de pistas condicionadas à droga durante sessões de reinstalação levou a um prejuízo de sono. O prejuízo de sono e o efeito estimulante locomotor induzidos pela MET sofrem tolerância após 5 dias consecutivos, efeito que é atenuado pela a inclusão de intervalos sem droga entre blocos de autoadministração. Tratamento com o modulador de receptores GABAA temazepam em uma dose alta atenuou a autoadministração de MET e o aumento nos níveis de dopamina induzido por MET no núcleo accumbens (NAc). O modulador de receptores GABAA eszopiclona não alterou os efeitos da MET. Ainda, o tratamento noturno com moduladores de receptores GABAA não foi eficaz em melhorar o prejuízo de sono induzido por MET. O tratamento noturno com o agonista seletivo de receptores serotoninérgicos 5-HT2C WAY163909, por outro lado, foi eficaz em atenuar os efeitos da MET no sono. Tratamento com WAY163909 atenuou o consumo de MET, a reinstalação induzida por MET e os níveis de dopamina induzidos por MET no NAc. Estendendo esses achados para outro psicoestimulante, WAY163909 também atenuou os efeitos comportamentais e neuroquímicos da cocaína relacionados ao abuso. Nossos dados sugerem que agonistas de receptores 5-HT2C exercem uma eficácia ampla em comportamentos e alterações neuroquímicas induzidos pelo uso de drogas psicoestimulantes, sendo mais seletivos que moduladores de receptores GABAA.
Descrição
Citação
BERRO, Laís Fernanda. Investigação dos mecanismos envolvidos nos efeitos comportamentais da metanfetamina relacionados ao sono e à dependência química em macacos rhesus. Tese (Doutorado em Ciências) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2017.