Alterações Comportamentais Após Retirada Abrupta Do Tratamento Prolongado Com Clozapina Em Ratos
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Data
2017-10-26
Autores
Silva, Neide Derci Da [UNIFESP]
Orientadores
Abilio, Vanessa Costhek [UNIFESP]
Tipo
Tese de doutorado
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Resumo
Background: Treatment of schizophrenia is performed with typical and atypical antipsychotic drugs for long periods of duration, and induces numerous side effects. Clozapine, the gold standard of atypical antipsychotic drugs, is indicated for patients with schizophrenia resistant to other treatments. Nonetheless, clozapine may induce severe side effects, such as agranulocytosis, and in some cases, it is necessary to discontinue treatment. Several reports show that abrupt interruption of antipsychotic treatment produces withdrawal psychosis. However, other effects promoted by withdrawal of an antipsychotic drug – apart from psychosis – are poorly studied in both patients and animal models. Aim: To evaluate the behavioral abnormalities after abrupt withdrawal from a longterm treatment with clozapine, considering dose and duration of deprivation. The acute effects of typical and atypical antipsychotic drugs on these abnormalities were also evaluated. Methods: Male adult Wistar rats (three months old) were treated for 30 days with clozapine (5.0; 10 or 15 mg/kg – i.p.). Seventy-two hours after the last injection, they were submitted to the following behavioral evaluations: 1) social interaction and locomotor activity in the open field arena, 2) pre-pulse inhibition of startle (PPI) and 3) contextual fear conditioning (CFC). In a second series of experiments, rats were treated for 30 days with 10 mg/kg of clozapine and the same behavioral analysis were performed 48, 72 or 96 hours after treatment interruption. In a third series of experiments, we evaluated the acute effects of haloperidol and clozapine on the behavioral changes seen in the two previous experimental situations. Results: 1) 72-hours deprivation of clozapine treatment (10 and 15 mg/kg) increased social interaction, 2) After treatment with clozapine 10 mg/kg, 48 hours of deprivation promoted contextual fear conditioning deficit, and 72 hours of deprivation increased social interaction; 3) Acute administration of haloperidol and clozapine reversed the contextual fear conditioning deficit. Conclusion: Abrupt withdrawal of clozapine induces behavioral abnormalities that depend on the dose and the duration of the withdrawal. The acute effects of antipsychotic drugs on these behavioral alterations vary.
Introdução: O tratamento da esquizofrenia é feito com antipsicóticos típicos e atípicos, por longos períodos de duração, e apresenta inúmeros efeitos colaterais. A clozapina, o padrão ouro dos antipsicóticos atípicos, é indicada para pacientes refratários a outros tratamentos, mas induz como um dos efeitos colaterais graves a agranulocitose, sendo às vezes necessária a interrupção do tratamento. A retirada abrupta do tratamento com antipsicóticos produz a psicose de retirada, pouco estudada tanto na clínica quanto em modelos animais. Objetivo: Avaliar alterações comportamentais após a retirada abrupta do tratamento prolongado com clozapina, considerando os fatores dose e tempo de privação e os efeitos agudos de um antipsicótico típico e atípico sobre estas alterações. Métodos: Ratos machos da linhagem Wistar, adultos (três meses), foram tratados por 30 dias com clozapina (5,0; 10 ou 15 mg/kg – i.p.). Setenta e duas horas após a última injeção, foram submetidos aos seguintes testes comportamentais: 1) interação social e atividade locomotora no campo aberto, 2) inibição pré-pulso (PPI) e 3) medo condicionado ao contexto (MCC). Em uma segunda série de experimentos, foram tratados por 30 dias com 10 mg/kg de clozapina e os mesmos testes comportamentais foram realizados após 48, 72 e 96 horas. Em uma terceira série de experimentos, avaliamos os efeitos agudos da administração de haloperidol e clozapina sobre as alterações comportamentais encontradas nas duas situações experimentais anteriores. Resultados: 1) A privação de 72 horas do tratamento nas doses de 10 e 15 mg/kg aumentou a interação social; 2) Após o tratamento com 10 mg/kg de clozapina, 48 horas de privação promoveu déficit de medo condicionado ao contexto, e 72 horas, aumento da interação social; 3) A administração aguda de haloperidol e clozapina reverteu o déficit de medo condicionado ao contexto. Conclusão: A retirada abrupta de clozapina promove alterações comportamentais que dependem da dose e do tempo de privação. Os efeitos agudos de antipsicóticos sobre estas alterações comportamentais são variáveis.
Introdução: O tratamento da esquizofrenia é feito com antipsicóticos típicos e atípicos, por longos períodos de duração, e apresenta inúmeros efeitos colaterais. A clozapina, o padrão ouro dos antipsicóticos atípicos, é indicada para pacientes refratários a outros tratamentos, mas induz como um dos efeitos colaterais graves a agranulocitose, sendo às vezes necessária a interrupção do tratamento. A retirada abrupta do tratamento com antipsicóticos produz a psicose de retirada, pouco estudada tanto na clínica quanto em modelos animais. Objetivo: Avaliar alterações comportamentais após a retirada abrupta do tratamento prolongado com clozapina, considerando os fatores dose e tempo de privação e os efeitos agudos de um antipsicótico típico e atípico sobre estas alterações. Métodos: Ratos machos da linhagem Wistar, adultos (três meses), foram tratados por 30 dias com clozapina (5,0; 10 ou 15 mg/kg – i.p.). Setenta e duas horas após a última injeção, foram submetidos aos seguintes testes comportamentais: 1) interação social e atividade locomotora no campo aberto, 2) inibição pré-pulso (PPI) e 3) medo condicionado ao contexto (MCC). Em uma segunda série de experimentos, foram tratados por 30 dias com 10 mg/kg de clozapina e os mesmos testes comportamentais foram realizados após 48, 72 e 96 horas. Em uma terceira série de experimentos, avaliamos os efeitos agudos da administração de haloperidol e clozapina sobre as alterações comportamentais encontradas nas duas situações experimentais anteriores. Resultados: 1) A privação de 72 horas do tratamento nas doses de 10 e 15 mg/kg aumentou a interação social; 2) Após o tratamento com 10 mg/kg de clozapina, 48 horas de privação promoveu déficit de medo condicionado ao contexto, e 72 horas, aumento da interação social; 3) A administração aguda de haloperidol e clozapina reverteu o déficit de medo condicionado ao contexto. Conclusão: A retirada abrupta de clozapina promove alterações comportamentais que dependem da dose e do tempo de privação. Os efeitos agudos de antipsicóticos sobre estas alterações comportamentais são variáveis.