Expressão e regulação epigenética de y-sinucleina e seu papel na progressão do melanoma

Abstract

Epigenética é o estudo de padrões de expressão gênica transmitidos que não incluem alterações na sequência de nucleotídeos do DNA. Trata-se de um mecanismo essencial para a preservação da identidade celular. Os mecanismos epigenéticos mais estudados são a metilação do DNA e modificações em histonas. O estabelecimento de padrões epigenéticos aberrantes está relacionado com diversas patologias, incluindo o câncer. A correlação positiva entre a superexpressão do gene da γ-sinucleína humana (SNCG) e o aumento de proliferação celular, invasão e metástase tem sido observada em estágios avançados de diversos tipos de tumores. Assim, a proteína γ-sinucleína apresenta-se como potencial indicador de agressividade. Um dos cânceres mais agressivos, de alta incidência mundial e que possui poucos tratamentos eficientes disponíveis é o melanoma metastático, que resulta na mortalidade de cerca de 90% dos pacientes. Até o momento não há dados sobre o papel biológico de γ-sinucleína em melanomas. Neste estudo observamos a superexpressão do transcrito e da proteína γ-sinucleína na linhagem murina de melanoma metastático 4C11+ em comparação com as linhagens melan-a (melanócitos imortalizados, porém não tumorigênicos), 4C (melanócitos pré-malignos) e 4C11- (melanoma não-metastático). O tratamento do DNA genômico com bissulfito de sódio seguido por sequenciamento nos permitiu observar a desmetilação do éxon 1 do gene murino Sncg na linhagem de melanoma metastático 4C11+ em relação às demais linhagens murinas. Nesse contexto, identificamos a desmetilação do DNA como potencial mecanismo da superexpressão do gene Sncg e marcador específico do estágio metastático. Esse achado correlacionou-se positivamente com o aumento da proteína γ-sinucleína, bem como com o fenótipo migratório, invasivo e metastático exibido pela linhagem de melanoma 4C11+. Elevada expressão de SNCG foi observada também em amostras de melanoma humano comparado a melanócitos primários. O presente estudo demonstra a regulação epigenética do gene Sncg, além de sugerir o papel da γ-sinucleína na progressão do melanoma, o que deverá ser confirmado futuramente por estudos de knockdown.