Estudo comportamental e bioquímico da coadministração de lítio e tamoxifeno em modelo animal de mania
Data
2014-06-30
Autores
Armani, Fernanda 
Orientadores
Galduroz, Jose Carlos Fernandes Galduroz
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Therapeutic management of Bipolar Disorder (BD) targets the rapid suppression of symptoms and prevention of recurrence by treatment interruption, evoking the importance of adherence. These challenges may be addressed by using drugs with different profiles of efficacy and tolerability, such as lithium and tamoxifen. Thus, we assessed the ability of maintaining and interrupting treatment with lithium and/or tamoxifen in reverting and preventing recurrence of hyperactivity as mania-like parameter. We also investigated adherence to this combined treatment through the reduction of adverse effects of one agent by adding another. Then, C57BL/6J mice were randomly distributed to receive saline or methamphetamine (induction agent) within the first 3 days. Between the 4th and 8th days they were treated with vehicle or lithium ´Reversion Treatment. From 9th to 13th days, they were assigned to continue or interrupt lithium and/or tamoxifen ? Maintenance Treatment. Locomotion frequencies were assessed in automated activity chambers. In study 2, naive mice were subjected to conditioning treatment with saline, or saline or lithium followed by post-treatment with saline, lithium and/or tamoxifen. The conditioning scores were determined by place conditioning box. Our findings demonstrated that the progressively increased activity induced by methamphetamine was reversed by day 3 of lithium and tamoxifen coadministration and by day 5 of lithium or tamoxifen administered separately. Subsequently, the recurrence of hyperactivity occurred after 1 day of treatment discontinuation with lithium and after 2 days of interruption with tamoxifen alone or in combination with lithium. These effects were not due to increased lithium bioavailability by tamoxifen. Furthermore, tamoxifen was not able to bock acquisition or evocation of lithium-induced place aversion. Taken together, our findings suggest that the superior speed of action for remission and delay at reappearance of manic symptoms by lithium and tamoxifen combined treatment could prevent relapse and benefit patients affected by TB. However, a potential greater adherence of this therapy might not be based on the reduction of the adverse effects of lithium by tamoxifen.
O plano terapêutico do Transtorno Bipolar (TB) visa a rápida supressão dos sintomas e a prevenção de recaída pela interrupção do tratamento, evocando a importância da adesão. Estes desafios podem ser transpostos pelo uso combinado de drogas com diferentes perfis de eficácia e tolerância, como o lítio e o tamoxifeno. Assim, nós avaliamos a capacidade da manutenção e interrupção da administração de lítio e/ou tamoxifeno em reverter e prevenir a recaída da hiperatividade como um comportamento associado à mania. Também investigamos a adesão a esta terapia combinada pela redução dos efeitos adversos de um agente por meio da adição de outro, como a habilidade do tamoxifeno em bloquear a aquisição e evocação da aversão condicionada ao lugar induzida pelo lítio. Para tanto, camundongos C57Bl/6J foram distribuídos para receber salina ou metanfetamina (indutor de hiperatividade) nos 3 primeiros dias de estudo. Entre o 4º e 8º dia, eles foram tratados com salina, lítio e/ou tamoxifeno ? Tratamento de Reversão. Do 9º ao 13º dia, os animais foram redistribuídos para manterem ou interromperem o lítio e/ou tamoxifeno ? Tratamento de Manutenção. A frequência de locomoção foi avaliada em caixas de atividade automatizadas. No estudo 2, camundongos naive foram submetidos ao tratamento condicionado com salina, lítio e/ou tamoxifeno, ou salina ou lítio seguido do pós-tratamento condicionado com salina, lítio e/ou tamoxifeno. Os escores de condicionamento foram determinados pela caixa de condicionamento ao lugar. Nossos resultados revelaram que o aumento progressivo de atividade induzido por metanfetamina foi revertido no 3º dia pela coadministração de lítio e tamoxifeno e no 5º dia pelo lítio ou tamoxifeno separadamente. A recorrência de hiperatividade ocorreu após 1 dia de interrupção do tratamento com lítio e 2 dias após a interrupção do tamoxifeno, isoladamente ou em combinação com lítio. Estes efeitos não foram mediados pelo aumento da biodisponibildaide do lítio pelo tamoxifeno. Além disto, o tamoxifeno não foi eficaz em bloquear a aquisição ou evocação da aversão condicionada ao lugar induzida pelo lítio. Em conjunto, nossos dados sugerem que a maior velocidade de ação para remissão e atraso no reaparecimento de sintomas maníacos pela combinação de lítio e tamoxifeno poderia prevenir recaídas e beneficiar pacientes com TB. No entanto, uma potencial maior adesão a esta terapia não pôde ser pautada na redução de efeitos adversos do lítio pelo tamoxifeno.
O plano terapêutico do Transtorno Bipolar (TB) visa a rápida supressão dos sintomas e a prevenção de recaída pela interrupção do tratamento, evocando a importância da adesão. Estes desafios podem ser transpostos pelo uso combinado de drogas com diferentes perfis de eficácia e tolerância, como o lítio e o tamoxifeno. Assim, nós avaliamos a capacidade da manutenção e interrupção da administração de lítio e/ou tamoxifeno em reverter e prevenir a recaída da hiperatividade como um comportamento associado à mania. Também investigamos a adesão a esta terapia combinada pela redução dos efeitos adversos de um agente por meio da adição de outro, como a habilidade do tamoxifeno em bloquear a aquisição e evocação da aversão condicionada ao lugar induzida pelo lítio. Para tanto, camundongos C57Bl/6J foram distribuídos para receber salina ou metanfetamina (indutor de hiperatividade) nos 3 primeiros dias de estudo. Entre o 4º e 8º dia, eles foram tratados com salina, lítio e/ou tamoxifeno ? Tratamento de Reversão. Do 9º ao 13º dia, os animais foram redistribuídos para manterem ou interromperem o lítio e/ou tamoxifeno ? Tratamento de Manutenção. A frequência de locomoção foi avaliada em caixas de atividade automatizadas. No estudo 2, camundongos naive foram submetidos ao tratamento condicionado com salina, lítio e/ou tamoxifeno, ou salina ou lítio seguido do pós-tratamento condicionado com salina, lítio e/ou tamoxifeno. Os escores de condicionamento foram determinados pela caixa de condicionamento ao lugar. Nossos resultados revelaram que o aumento progressivo de atividade induzido por metanfetamina foi revertido no 3º dia pela coadministração de lítio e tamoxifeno e no 5º dia pelo lítio ou tamoxifeno separadamente. A recorrência de hiperatividade ocorreu após 1 dia de interrupção do tratamento com lítio e 2 dias após a interrupção do tamoxifeno, isoladamente ou em combinação com lítio. Estes efeitos não foram mediados pelo aumento da biodisponibildaide do lítio pelo tamoxifeno. Além disto, o tamoxifeno não foi eficaz em bloquear a aquisição ou evocação da aversão condicionada ao lugar induzida pelo lítio. Em conjunto, nossos dados sugerem que a maior velocidade de ação para remissão e atraso no reaparecimento de sintomas maníacos pela combinação de lítio e tamoxifeno poderia prevenir recaídas e beneficiar pacientes com TB. No entanto, uma potencial maior adesão a esta terapia não pôde ser pautada na redução de efeitos adversos do lítio pelo tamoxifeno.
Descrição
Citação
ARMANI, Fernanda. Estudo comportamental e bioquímico da coadministração de lítio e tamoxifeno em modelo animal de mania. 2014. 131 f. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2014.