Efeitos da cafeína sobre a progressão da doença renal policística em modelo de camundongo deficiente em pkd1

Abstract

A Doença Renal Policística Autossômica Dominante (DRPAD), causada por mutações nos genes PKD1 ou PKD2), é uma das doenças monogênicas hereditárias mais comuns nos seres humanos e caracteriza-se pela substituição progressiva dos túbulos renais por cistos, o que resulta em insuficiência renal crônica terminal no longo prazo. Em um estudo envolvendo células císticas de pacientes com DRPAD, tratadas com cafeína, observou-se elevação da produção de AMPc (3, 5-monofosfato cíclico de adenosina), mediador relacionado ao aumento de proliferação celular e de secreção fluida trans-epitelial cística. Em um modelo experimental não ortólogo de doença cística, a cafeína induziu hipertensão arterial mas não demonstrou maior crescimento cístico.Em um estudo clínico transversal anterior realizado em nosso Serviço, não se observou correlação entre o volume renal e o consumo de cafeína. Apesar dos dados conflitantes encontrados até o momento, pacientes com DRPAD tem sido orientados a restringir o consumo de alimentos que contenham cafeína na prática clínica. Considerando-se as dificuldades na condução de um estudo clínico que investigue o papel do aumento na ingestão de cafeína em DRPAD, o presente projeto avaliou o efeito da cafeína sobre o crescimento de cistos em DRPAD, utilizando-se um modelo murino ortólogo (Pkd1cond/cond:Nestincre) que mais se assemelha à doença policística humana. Foram utilizados camundongos machos Pkd1cond/cond:Nestincre(císticos) e Pkd1cond/cond(Não císticos), filhotes de fêmeas tratadas com 3mg de cafeína por dia desde a concepção, sendo que estes filhotes permanecem sob tratamento até completarem 12 semanas de vida. Camundongos císticos que consumiram somente água compuseram o grupo controle. Assim, observou-se no grupo de animais císticos tratados com cafeína aumento de uréia e cistatina C séricas, menor capacidade de concentração urinária, maiores peso, volume e índice cístico renais, além de maiores índices de proliferação celular e fibrose interticial renal, quando comparados ao controle. Os níveis de AMPc em tecido renal dos animais císticos que consumiram água foram maiores que os do controle não cístico, entretanto, foram também maiores que tais valores do grupo cístico que consumiu cafeína. Em conclusão, o consumo de cafeína (3 mg/dia) por camundongos císticos deficientes em Pkd1 (Pkdcond/cond:Nestincre, ortólogo à DRPAD humana), desde a concepção até a 12ª semana de vida, acelerou a progressão da doença cística, aumentando os volumes cístico e renal e diminuindo a função renal. Seus efeitos também incluíram aumento de proliferação celular e fibrose renal, apesar de valores menores de AMPc.