Alterações quantitativas de neurotransmissores aminoácidos e monoaminas associadas à falta da distrofina no encéfalo do camundongo distrófico
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Data
2016-01-27
Autores
Frangiotti, Maria Isabel Berzaghi [UNIFESP]
Orientadores
Souccar, Caden Souccar [UNIFESP]
Tipo
Dissertação de mestrado
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Resumo
A distrofina é uma proteína localizada na face citoplasmática do plasmalema das células musculares e é um componente do complexo de glicoproteínas do citoesqueleto da membrana celular, responsável pela estabilidade da membrana durante a contração muscular. A falta da distrofina causada por mutação do gene relacionado no cromossomo X (Xp21) acarreta uma degeneração muscular recessiva, progressiva e irreversível, característica da distrofia muscular de Duchenne (DMD). A distrofina é expressa também na membrana pós-sináptica das células neuronais e sua falta no sistema nervoso central (SNC) produz deficiências cognitivas e transtornos neuropsiquiátricos em um terço dos pacientes com DMD. A falta da distrofina no modelo do camundongo distrófico (mdx) causou redução do número e do tamanho de agregados de receptores do ácido ?-aminobutírico do subtipo A (GABAA) e alterou a probabilidade de liberação espontânea de GABA nas sinapses inibitórias do hipocampo e do cerebelo, sugerindo uma possível função sináptica da distrofina (Pilgram e col., 2010). Para avaliar a importância da distrofina na neurotransmissão central, o objetivo do presente trabalho foi determinar as concentrações de neurotransmissores aminoácidos e monoaminas em estruturas encefálicas normalmente ricas em distrofina, i.e, no córtex (CTX), no hipocampo (HPC) e no cerebelo (CRB) de camundongos controles e mdx, com 4 (grupo Jovem) e 12 (grupo adulto) meses de idade. A quantificação dos neurotransmissores aminoácidos e das monoaminas e seus metabólitos foi realizada utilizando técnicas de cromatografia líquida de alta resolução (CLAE) e homogenatos individuais das três estruturas encefálicas. Os resultados da quantificação dos neurotransmissores aminoácidos obtidos, no grupo jovem, mostraram que as concentrações de aspartato (Asp), glutamato (Glu), glutamina (Gln), glicina (Gly), taurina (Tau) e GABA, no HPC, não diferiram entre os animais controles e mdx. No CTX do grupo jovem foi detectada uma redução significativa das concentrações de Gly (20%) e GABA (14%) nos animais mdx em comparação com os valores controles. No CRB do mesmo grupo foi observado um aumento de 35 a 45% das concentrações de Asp, Glu, Gln, Tau e GABA nos animais mdx em comparação com os valores controles. No grupo adulto, foram observados aumento das concentrações de Tau (10%) e GABA (14%), no CTX, redução de Gln (10%), Gly (30%) e GABA (18%), no HPC, e de Glu (8%), no CRB, dos animais mdx em comparação com os valores controles. Essas alterações foram, em sua maioria, indicativas de efeitos compensatórios decorrentes das alterações causadas pela falta da distrofina nos animais jovens. Em vista dessas observações, as análises quantitativas das monoaminas nas mesmas estruturas encefálicas foram realizadas somente nos animais do grupo jopvem. Os resultados obtidos com a quantificação das monoaminas noradrenalina (NA), dopamina (DA), serotonina (5-HT) e de seus metabólitos 4-hidroxi-3-metoxifenilglicol (MHPG), ácido diidroxifenilacético (DOPAC), ácido 5-hidroxi-3-metoxi-fenilacético (HVA) e ácido 5-hidroxiindoleacético (5-HIAA), no grupo jovem, mostraram aumento das concentrações de DA (55%), no CTX, redução de NA (22%), DA (63%) e 5-HT (55%), no HPC, e aumento de NA (12%) e 5-HT (114%), no CRB, dos animais mdx em comparação com os respectivos controles. As análises das concentrações dos metabólitos e da relação metabólito/transmissor indicaram alterações de síntese, utilização e metabolismo dos transmissores monoaminas nas três estruturas encefálicas dos animais mdx em relação aos respectivos controles. Os resultados indicam que a falta da distrofina no SNC acarreta alterações das concentrações dos neurotransmissores aminoácidos e monoaminas no córtex, no hipocampo e no cerebelo do camundongo mdx. As diferentes alterações observadas nas três estruturas encefálicas parecem ser secundárias à falta da distrofina e relacionadas ao comprometimento estrutural das membranas das células neuronais, o que poderia afetar a função sináptica central e contribuir para o comprometimento cognitivo e alterações comportamentais descritos nos pacientes com DMD e no modelo do mdx.
Descrição
Citação
FRANGIOTTI, Maria Isabel Berzaghi. Alterações quantitativas de neurotransmissores aminoácidos e monoaminas associadas à falta da distrofina no encéfalo do camundongo distrófico. 2016. Dissertação (Mestrado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2016.