Investigação do papel de compostos de telúrio (iv) e nitroalcenos na epilepsia induzida por lítio-pilocarpina

Investigação do papel de compostos de telúrio (iv) e nitroalcenos na epilepsia induzida por lítio-pilocarpina

Author Predebon, Gabriela de Melo Autor UNIFESP Google Scholar
Advisor Fernandes, Maria Jose da Silva Fernandes Autor UNIFESP Google Scholar
Institution Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Graduate program Neurologia - Neurociências
Abstract Introduction: Epilepsy is a disorder characterized by the propensity of the brain to generate seizures and the temporal lobe epilepsy (TLE) is the most common type. The hippocampal sclerosis (HS) is the main pathophysiological feature of TLE. The experimental model of epilepsy induced by lithium pilocarpine (LiPilo) reproduces the main pathophysiolocal characteristics of human TLE. It is increasing the number of researchers interested in identifyng new therapeutic targets for treat drug-resistent seizures. In this study, the effect of compounds of Tellurium (Te) and Nitroalkenes (Nitro) were tested for neuroprotective and anticonvulsant effects in the LiPilo model of epilepsy. These compounds had beneficial effects in models of inflammatory, cardiovascular and neurodegenerative diseases being promising molecules for the treatment of TLE.Aims:Evaluate the effects of the TeCG (Dichloro(E)-1-(1-chloro-2-(4-methoxyphenyltellanyl)vinyl)cyclohexanol), Nitro-1 ((E)-1-nitro-4-(2-nitrovinyl)benzene) and Nitro-13 ((E)-1nitro-4-(2nitroprop-1-en-1-yl)benzeno) after SE induced by LiPiloon their ability to modify the epileptogenesis.Methods: The cytotoxicity of TeCG, TeC, Nitro-1 and Nitro-13 was evaluated in C-12 cells by concentration-response curves (0.1?M to 50?M). The cell protection property of the compounds was analyzed by means of flow cytometry with labeling of propidium iodide, after incubation of the cells with the aggressive agent hydrogen peroxide (H2O2, 30?M).Permeability of TeCwere analyzed in vitro(0.1?M)at different times 2, 5, 24 and 48 hours, and in vivo (0.04mg/ kg, i.p.) was applied 30 minutes after beginning of SE. Electroencephalographic (EEG) was used to evaluate the ability of TeCG (0,04mg/kg, i.p), Nitro-1 and Nitro-13 (2mg/kg, i.p) to block behavioral seizures. Neuronal cell death in hippocampal sub-regions (CA1, CA3 and Hilo) was analyzed by Fluoro-JadeB (FJ-B) in the following groups: Control, Pilo+Vehicle, Saline+TeCG, Saline+Nitro-1, Saline+Nitro-13, Pilo+TeCG, Pilo+Nitro-1 and Pilo+Nitro-13. Results:Our results showed that TeCG and TeC at doses below 10?M and 50?M, respectively, had no toxic effects. TeCG had cytoprotective effect against H2O2 at concentrations of 0.1?M and 1?M. TeC crossed the plasmatic membrane of PC-12 cells after 2 hours of incubationand the blood brain barrier of Wistar rats after 24 hours from the beginning of SE. Nitro-1 and Nitro-13 had non-toxic effect below at 40?M and both compounds had cytoprotective effect against H2O2in concentration of 0.1?M. TeCG treatment did not change the electroencephalographic seizures, but had neuroprotective effect in the hippocampal subfields CA1, CA3 and Hilo. Nitro-1 had neuroprotective effect in CA3 and Hilo, and Nitro-13 caused neuroprotection in CA1, CA3 and Hilo. Conclusion:The compounds TeCG, Nitro-1 andNitro-13 presented cytoprotective effects of PC-12 cells incubated with the deleterious agent H2O2.They also presented neuroprotective effect in hippocampal brain areas of rats subjected to LiPilo model. These compounds should be better evaluated for the potential seizure-modifying effects.

Introdução: A epilepsia é uma doença caracterizada pela propensão do encéfalo em gerar crises epilépticas, sendo a epilepsia do lobo temporal (ELT) o tipo mais comum. A esclerose hipocampal (EH) é a anormalidade prevalente na ELT. O modelo de epilepsia induzida por lítio pilocarpina (LiPilo) mimetiza as principais características fisiopatológicas da ELT humana. Tem sido crescente o número de pesquisas voltadas a identificar novas terapias para o tratamento das crises farmacorresistentes, frequentes na ELT.O presente estudo empregou o modelo LiPilo para testar o efeito dos compostos de Telúrio (Te) e Nitroalcenos (Nitro). Esses compostos apresentaram efeitos benéficos em modelos de doenças inflamatórias, cardiovasculares e neurodegenerativas, sendo moléculas promissoras para o tratamento da ELT. Objetivos: Avaliar o efeito dos compostos TeCG (Dichloro (E)-1-(1-chloro-2-(4-methoxyphenyltellanyl)vinyl)cyclohexanol) e o Nitro-1(E)-1-nitro-4-(2-nitrovinyl)benzene) e Nitro-13(E)-1nitro-4-(2nitroprop-1-en-1-yl)benzeno) quanto a ação neuroprotetora e antiepiléptica no modelo lesional de epilepsia induzida por LiPilo. Métodos: Inicialmente avaliou-se a citotoxicidade dos compostos TeCG, TeC, Nitro-1 e Nitro-13, em células PC-12 por meio de curvas de concentração/resposta (0.1?M a 50?M). A propriedade de proteção celular dos compostos foi analisada por meio de citometria de fluxo com marcação de iodeto de propidio, após incubação das células com o agente agressor peróxido de hidrogênio (H2O2, 30?M). Para testar a permeabilidade do Te em células in vitro, as células foram incubadas com oTeC(0.1?M) e a fluorescência analisada em diferentes tempos (2, 5, 24 e 48 horas). Aplicou-se 0.04mg/kg (i.p.) de TeC 30 minutos após o início do SE para o estudo da permeabilidade do composto in vivo, mensurada por meio de intensidade de fluorescência em regiões do hipocampo. A capacidade dos compostos TeCG (0,04 mg/kg, i.p), e Nitros-1 e -13 (2mg/kg, i.p) em bloquear crises eletrográficas durante o status epilepticus (SE) foi avaliada por meio do registro eletrencefalográfico (EEG). A neuroproteção foi avaliada nas sub-regiões hipocampais (CA1, CA3 e Hilo) empregando o método de Fluoro Jade-B (FJ-B), nos seguintes grupos: Controle, Pilo+Veículo, Salina+TeCG, Salina+Nitro-1, Salina+Nitro-13, Pilo+TeCG, Pilo+Nitro-1 e Pilo+Nitro-13. Resultados: Os compostos TeCG e TeC não são tóxicos nas concentrações inferiores a 10?M e 50?M, respectivamente. O TeCG protegeu as células PC-12 dos efeitos deletérios do H2O2, nas concentrações de 0.1?M e 1?M. O TeC apresentou permeabilidade celular in vitro após 2 horas de incubação, e in vivo, após 24 horas da aplicação após o início do SE. Os Nitros-1 e Nitro-13 também não tiveram ação tóxica nas concentrações abaixo de 40?M, e foram citoprotetores frente ao H2O2, mas apenas na concentração de 0.1?M. O tratamento com TeCG,Nitro-1 ou Nitro-13 não alteraram as crises eletrográficas nos animais. O TeCG apresentou efeito neuroprotetor em CA1, CA3 e Hilo.O Nitro-1 exerceu efeito neuroprotetor em CA3 e Hilo e o Nitro-13 em CA1, CA3 e Hilo. Conclusão: O TeCG, Nitro-1,Nitro-13 apresentaram efeito citoprotetor em células PC-12 eno hipocampo de animais submetidos ao SE, podendo ser consideradas moléculas de interesse para o estudo de novos agentes modificadores da epilepsia. Contudo, novos estudos devem ser realizados para a elucidação dos mecanismos de ação destes compostos.
Keywords temporal lobe epilepsy
tellurium
nitroalkenes
pilocarpine
hippocampus
epilepsia do lobo temporal
telúrio
nitroalcenos
pilocarpina
hippocampus
Language Portuguese
Date 2016-12-21
Published in PREDEBON, Gabriela de Melo. Investigação do papel de compostos de telúrio (iv) e nitroalcenos na epilepsia induzida por lítio-pilocarpina. 2016. 125 f. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2016.
Research area Medicina
Knowledge area Ciências da saúde
Publisher Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extent 125 p.
Origin https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=4317993
Access rights Closed access
Type Thesis
URI http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/47936

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