Influência de polimorfismos genéticos na farmacocinética de tacrolimo e sirolimo em receptores de transplante renal

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Data
2016-11-30
Autores
Tamashiro, Erika Yumi [UNIFESP]
Orientadores
Silva Junior, Helio Tedesco Silva Junior [UNIFESP]
Tipo
Dissertação de mestrado
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Resumo
Introduction: Published studies have shown controversial results about the influence of single nucleotide polymorphisms (SNPs) on the pharmacokinetics of tacrolimus (TAC) and sirolimus (SRL). Objective: This study aimed to evaluate the influence of SNPs in pharmacokinetics of TAC and SRL in stable kidney transplant recipients. Methods: This was a prospective study including 46 stable renal transplant recipients. SRL group consisted of 25 patients receiving TAC, prednisone (PRED) and mycophenolate sodium (MPS) that were converted from TAC to SRL on the 3rd month post-transplant. TAC group consisted of 21 patients that were maintained in treatment with TAC, PRED and MPS. Both groups were genotyped for polymorphisms on CYP3A4, CYP3A5, CYP2C8, ABCB1, ABCC2 and UGT2B7 genes. Results: During 24 months of follow-up, the genetic polymorphisms CYP3A5 rs15524 and ABCB1 rs1045642 showed a significant impact on the pharmacokinetics of SRL; while CYP3A4 rs2242480 and CYP3A5 rs15524 were significant on pharmacokinetics of TAC, at different times after transplantation. The presence of allelic variants of these genes has been associated with different dosescorrected concentrations, which caused constant changes doses of these drugs, for maintenance of blood levels within respective therapeutic ranges. Additionally, the individual effect of each SNP was independent of post-transplantation time, genotype (homozygous or heterozygous) and type of immunosuppression. Conclusion: The presence of certain SNPs resulted in significant pharmacokinetic changes in doses-corrected concentrations of TAC and SRL, due to changes in the metabolism of these drugs. The pre-transplant determination of genotypes associated with therapeutic drug monitoring can be a strategy that increases the effectiveness, because the therapeutic range would be reached earlier, and to decrease the long-term toxicity secondary to drugs.
Introdução: Estudos publicados têm demonstrado resultados controversos sobre a influência de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) na farmacocinética de tacrolimo (TAC) e sirolimo (SRL). Objetivos: Este estudo teve como objetivo avaliar a influência de SNPs na farmacocinética de TAC e SRL em receptores de transplante renal estáveis. Métodos: Este foi um estudo prospectivo que incluiu 46 receptores de transplante renal estáveis. O grupo SRL consistiu em 25 receptores de transplante renal que recebiam TAC, prednisona (PRED) e micofenolato sódico (MPS) e que foram convertidos de TAC para SRL no terceiro mês póstransplante. O grupo TAC consistiu em 21 receptores de transplante renal que foram mantidos em tratamento com TAC, PRED e MPS. Os dois grupos foram genotipados para os polimorfismos nos genes CYP3A4, CYP3A5, CYP2C8, ABCB1, ABCC2 e UGT2B7. Resultados: Em 24 meses de acompanhamento, os polimorfismos genéticos CYP3A5 rs15524 e ABCB1 rs1045642 apresentaram impacto significativo na farmacocinética de SRL; enquanto que CYP3A4 rs2242480 e CYP3A5 rs15524 foram significantes na farmacocinética de TAC, em diferentes tempos após o transplante. A presença de variantes alélicas nestes genes foi associada com diferentes concentrações corrigidas pelas doses, o que causou constantes alterações de doses destes fármacos, para manutenção dos níveis sanguíneos dentro das respectivas faixas terapêuticas. Adicionalmente, o efeito individual de cada SNP foi independente do período pós-transplante, genótipo apresentado pelo paciente (homozigoto ou heterozigoto) e tipo de imunossupressão. Conclusão: A presença de determinados SNPs ocasionou em alterações farmacocinéticas significativas nas concentrações sanguíneas corrigidas pelas doses tanto de TAC quanto de SRL, devido à alterações no metabolismo destes fármacos. A determinação de genótipos prétransplante associada ao monitoramento terapêutico pode ser uma estratégia que aumente a eficácia, onde a faixa terapêutica seria atingida mais precocemente, e que diminua a toxicidade a longo prazo secundária aos fármacos.
Descrição
Citação
TAMASHIRO, Erika Yumi. Influência de polimorfismos genéticos na farmacocinética de tacrolimo e sirolimo em receptores de transplante renal. 2016. Dissertação (Mestrado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2016.