Síntese paralela e estudos de relação estrutura-atividade e de toxicidade seletiva de nitroderivados ativos contra Leishmania sp
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Data
2015-07-31
Autores
Andre, Fernanda Rosa [UNIFESP]
Orientadores
Rando, Daniela Gonçales Galasse [UNIFESP]
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
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Resumo
Leishmaniasis is a group of diseases considered neglected according to the World Health Organization, which affects about 350 million people worldwide. They are caused by protozoa of the genus Leishmania, transmitted in their promastigote form by the bite of the female sandfly vector insect. Chemotherapy of leishmaniasis is rather scarce and limited presenting significant toxic side effects, and high propensity to emergence of resistance. Leishmania cysteine ??proteases seem to be correlated with invasiveness parasite to the host cells as well as their nourishment inside the same and, finally, the exhaust mechanisms of the immune system parasites. Inhibitors of these proteases are shown as potential agents for the treatment of leishmaniasis. Nitroderivatives have their antiprotozoal activity recently linked to the inhibition of cysteine ??proteases, as well as its additional mechanism of free radical production by reducing the nitro group by nitroreductase. This study aimed to search for new compounds leishmanicidal by application of parallel synthesis for compound analogs of N-nitro-derivatives acilidrazônicos, aimed at understanding the structural characteristics which result in such activity in vitro, coupled with the desired low toxicity chemotherapy. The final synthesized compounds were subjected to biological tests against Leishmania amazonensis five different concentrations (25 ug / mL to 0.78 ug / ml). The compounds 4-methoxy and 4-methyl-2 - [(5-nitro-2-thiophenyl) methylene] hydrazide showed the better biological activity, with 2.51 and 2.77 uM, respectively, IC50. The substitution of thiophene for its isostere benzene leads to decreased leishmanicidal activity, thus indicating the importance of the sulfur heteroatom to this activity. Moreover, compounds lacking the nitro group in their structures showed antileishmanial activity, although at higher concentrations compared to their nitrated analogues. These results indicate that the nitro group appears to be important for activity, but not essential. Qualitative studies of the relationship between chemical structure and biological activity were carried out and at the end of the analysis, it was possible to understand that the synthesized series should act not only in nitroredutases when present reduction of subject group, but also cysteine ??proteases or other still unknown targets.
Leishmaniose é um conjunto de doenças consideradas negligenciadas segundo a Organização Mundial de Saúde, que atinge cerca de 350 milhões de pessoas no mundo. São causadas por protozoários do gênero Leishmania, transmitidos em sua forma promastigota pela picada da fêmea do inseto vetor flebotomíneo. A quimioterapia das leishmanioses é bastante escassa e limitada apresentando importantes efeitos colaterais tóxicos, bem como alta propensão ao surgimento de resistência. Cisteíno proteases das leishmanias parecem estar correlacionadas com a capacidade de invasão do parasita às células hospedeiras bem como com sua nutrição no interior das mesmas e, por fim, nos mecanismos de escape dos parasitas ao sistema imunológico. Inibidores destas proteases mostram-se como potenciais agentes para o tratamento das leishmanioses. Nitroderivados têm sua atividade antiprotozoária recentemente associada à inibição de cisteíno proteases, além de seu mecanismo adicional de produção de radicais livres através da redução do grupo nitro por nitrorredutases. Este trabalho teve como objetivo a busca de novos compostos leishmanicidas por aplicação de síntese paralela para obter composto N-acilidrazônicos análogos de nitroderivados, visando à compreensão das características estruturais que acarretem tal atividade in vitro, aliada à baixa toxicidade desejada na quimioterapia. Os compostos finais sintetizados foram submetidos a ensaios biológicos frente a Leishmania amazonensis em cinco diferentes concentrações (25 µg/mL a 0,78 µg/mL). Os compostos 4-metoxi e 4-metil-,2-[(5-nitro-2-tiofenil)metileno]hidrazidas foram os que apresentaram melhore atividade biológica, apresentando 2,51 e 2,77 µM, respectivamente, de IC50. A substituição do tiofeno por seu isóstero benzeno leva à diminuição da atividade leishmanicida, indicando assim a importância do heteroátomo de enxofre para essa atividade. Ainda, compostos que não possuem o grupo nitro em suas estruturas apresentaram atividade leishmanicida, embora em concentrações mais elevadas quando comparados a seus análogos nitrados. Esses resultados indicam que o grupo nitro parece ser importante para a atividade, porém não essencial. Estudos qualitativos de relação entre estrutura química e atividade biológica foram realizados e, ao final das análises, foi possível entender que as séries sintetizadas devem atuar não só em nitroredutases, quando apresentam grupo passível de redução, mas também em cisteíno proteases ou outros alvos ainda desconhecidos.
Leishmaniose é um conjunto de doenças consideradas negligenciadas segundo a Organização Mundial de Saúde, que atinge cerca de 350 milhões de pessoas no mundo. São causadas por protozoários do gênero Leishmania, transmitidos em sua forma promastigota pela picada da fêmea do inseto vetor flebotomíneo. A quimioterapia das leishmanioses é bastante escassa e limitada apresentando importantes efeitos colaterais tóxicos, bem como alta propensão ao surgimento de resistência. Cisteíno proteases das leishmanias parecem estar correlacionadas com a capacidade de invasão do parasita às células hospedeiras bem como com sua nutrição no interior das mesmas e, por fim, nos mecanismos de escape dos parasitas ao sistema imunológico. Inibidores destas proteases mostram-se como potenciais agentes para o tratamento das leishmanioses. Nitroderivados têm sua atividade antiprotozoária recentemente associada à inibição de cisteíno proteases, além de seu mecanismo adicional de produção de radicais livres através da redução do grupo nitro por nitrorredutases. Este trabalho teve como objetivo a busca de novos compostos leishmanicidas por aplicação de síntese paralela para obter composto N-acilidrazônicos análogos de nitroderivados, visando à compreensão das características estruturais que acarretem tal atividade in vitro, aliada à baixa toxicidade desejada na quimioterapia. Os compostos finais sintetizados foram submetidos a ensaios biológicos frente a Leishmania amazonensis em cinco diferentes concentrações (25 µg/mL a 0,78 µg/mL). Os compostos 4-metoxi e 4-metil-,2-[(5-nitro-2-tiofenil)metileno]hidrazidas foram os que apresentaram melhore atividade biológica, apresentando 2,51 e 2,77 µM, respectivamente, de IC50. A substituição do tiofeno por seu isóstero benzeno leva à diminuição da atividade leishmanicida, indicando assim a importância do heteroátomo de enxofre para essa atividade. Ainda, compostos que não possuem o grupo nitro em suas estruturas apresentaram atividade leishmanicida, embora em concentrações mais elevadas quando comparados a seus análogos nitrados. Esses resultados indicam que o grupo nitro parece ser importante para a atividade, porém não essencial. Estudos qualitativos de relação entre estrutura química e atividade biológica foram realizados e, ao final das análises, foi possível entender que as séries sintetizadas devem atuar não só em nitroredutases, quando apresentam grupo passível de redução, mas também em cisteíno proteases ou outros alvos ainda desconhecidos.
Descrição
Citação
ANDRE, Fernanda Rosa. Síntese paralela e estudos de relação estrutura-atividade e de toxicidade seletiva de nitroderivados ativos contra Leishmania sp. 2015. 186 f. Dissertação (Mestrado) - Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), Diadema, 2015.