Estudo sobre a participação de células b-1 e de linfócitos t “natural killer” invariantes na resposta imunológica ao paracoccidioides brasiliensis
Data
2016-10-31
Autores
Nogueira Neto, Joes 
Orientadores
Keller, Alexandre de Castro
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Paracoccidioidomicosys (PCM), caused by the fungi Paracoccidioides brasiliensis (Pb), is one of the most prevalent human systemic mycosis in Latin America. Despite the advances in understanding the role of the immune system in the resistance to Pb, little is known about the role of B-1 cells and invariant ?Natural Killer? T lymphocytes (iNKT) in the immunity to the fungi. During the acute phase of Pb infection, the B-1 cells downregulate the innate responses to the fungi, including the activity of the iNKT lymphocytes. Because these cells are associated with the resistance to several pathogens, we hypothesized that they also exert an important role in the immunity against the Pb. The absence of the iNKT lymphocytes impairs the inflammatory response to fungi infection, with reduced pulmonary neutrophilia and a decrease in the concentration of pro-inflammatory molecules as IFN-?, KC, and nitric oxide. This phenomenon was accomplished by a more suppressor pulmonary microenvironment, with a higher frequency of myeloid suppressor cells and activated T regulatory cells, resulting in greater susceptibility to Pb. Because the activation of iNKT lymphocytes by the specific agonist ?- galactosilceramide (?-GalCer) enhances several immune responses, we treated wildtype mice during infection. The injection of ?-GalCer reverted the Pb-induced immunosuppressive microenvironment, increasing the influx of both T CD4 and T CD8 lymphocyte to the pulmonary parenchyma. Consequently, the animals became more resistant to PCM, with a significant reduction in fungal burden. Therefore, our data show that the iNKT lymphocytes play a key role in the resistance to Pb and that the administration of specific agonists during the infection can be an alternative therapy to control the PCM.
A paracoccidioidomicose (PCM), causada pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis (Pb), é uma das micoses sistêmicas humanas que mais prevalece na América Latina. Apesar do avanço no entendimento sobre o papel do sistema imunológico na resistência ao Pb, pouco se sabe sobre o papel das células B-1 e dos linfócitos T ?Natural Killer? invariantes (iNKT) na imunidade ao fungo. Nossos dados mostram que durante a fase aguda da infecção com o Pb, as células B-1 modulam negativamente a resposta inata ao fungo, inclusive a atividade dos linfócitos iNKT. Como esses linfócitos são peça importante na imunidade a uma série de patógenos, surgiu a hipótese de que essas células teriam um papel na resistência ao Pb. A ausência de linfócitos iNKT resulta em uma resposta inflamatória aguda menos robusta, com uma menor neutrofilia pulmonar e diminuição nas concentrações de moléculas pró-inflamatórias como IFN-?, KC e óxido nítrico. Esse fenômeno está associado com um microambiente pulmonar mais supressor, com maior frequência de células mielóides supressoras e maior ativação de linfócitos T reguladores, tendo como consequência uma menor resistência à infecção. Visto que a ativação dos linfócitos iNKT por seu agonista ?-galactosilceramida (?-GalCer) é capaz de potencializar uma série de respostas imunes, tratamos camundongos selvagens durante o curso da infecção. A injeção de ?-GalCer reverteu o ambiente imunossupressor, aumentando o influxo de linfócitos T CD4 e CD8 para o parênquima pulmonar. Como resultado, os animais ficaram mais resistentes à PCM, com uma redução significante na carga fúngica pulmonar. Portanto, nossos dados mostram que os linfócitos iNKT são peça importante para a resistência ao Pb e que o uso de agonistas específicos pode ser uma alternativa terapêutica para o controle da PCM.
A paracoccidioidomicose (PCM), causada pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis (Pb), é uma das micoses sistêmicas humanas que mais prevalece na América Latina. Apesar do avanço no entendimento sobre o papel do sistema imunológico na resistência ao Pb, pouco se sabe sobre o papel das células B-1 e dos linfócitos T ?Natural Killer? invariantes (iNKT) na imunidade ao fungo. Nossos dados mostram que durante a fase aguda da infecção com o Pb, as células B-1 modulam negativamente a resposta inata ao fungo, inclusive a atividade dos linfócitos iNKT. Como esses linfócitos são peça importante na imunidade a uma série de patógenos, surgiu a hipótese de que essas células teriam um papel na resistência ao Pb. A ausência de linfócitos iNKT resulta em uma resposta inflamatória aguda menos robusta, com uma menor neutrofilia pulmonar e diminuição nas concentrações de moléculas pró-inflamatórias como IFN-?, KC e óxido nítrico. Esse fenômeno está associado com um microambiente pulmonar mais supressor, com maior frequência de células mielóides supressoras e maior ativação de linfócitos T reguladores, tendo como consequência uma menor resistência à infecção. Visto que a ativação dos linfócitos iNKT por seu agonista ?-galactosilceramida (?-GalCer) é capaz de potencializar uma série de respostas imunes, tratamos camundongos selvagens durante o curso da infecção. A injeção de ?-GalCer reverteu o ambiente imunossupressor, aumentando o influxo de linfócitos T CD4 e CD8 para o parênquima pulmonar. Como resultado, os animais ficaram mais resistentes à PCM, com uma redução significante na carga fúngica pulmonar. Portanto, nossos dados mostram que os linfócitos iNKT são peça importante para a resistência ao Pb e que o uso de agonistas específicos pode ser uma alternativa terapêutica para o controle da PCM.
Descrição
Citação
NOGUEIRA NETO, Joes. Estudo sobre a participação de células b-1 e de linfócitos t “natural killer” invariantes na resposta imunológica ao paracoccidioides brasiliensis. 2016. 102 f. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2016.