Estudo do efeito da sinvastatina na expressão gênica dos ppars alpha e gamma e na expressão e secreção de leptina em adipócitos 3t3-l1 submetidos a estímulo inflamatório

Abstract

Studies have shown that simvastatin can improve pressorreceptors sensitivity probably by increasing afferent discharge to the same levels of blood pressure. In this study we evaluated the pleiotropic effects of simvastatin on cardiovascular autonomic modulation, vascular reactivity, cardiac function and oxidative stress in spontaneously hypertensive rats (SHR) submitted or not to sinoaortic denervation surgery (DSA) with the idea of quantifying the participation of barorreceptors afferent in this response. Male rats SHR were divided into 4 groups (n = 8 each group): hypertension control (HC), hypertension treated with simvastatin (HS), hypertension denervated (HD) and denervated hypertension treated with simvastatin (HDS). HD and HDS groups underwent DSA surgery. The HDS and HS groups were treated for five weeks with simvastatin at a dose of 1mg / kg / day subcutaneously through a slow-release pump (Alzet® mini-pump) from the 5th week protocol. At the end of the protocol (10 weeks) was evaluated the lipid profile, blood pressure (direct registration), the sensitivity of pressorreceptor, vascular reactivity, analysis of cardiovascular autonomic modulation, cardiac function and systemic oxidative stress. Statistical tests were properly applied for data comparison. There was no significant difference in weight, blood pressure, lipid profile and vascular reactivity between the groups, however the HD group and HDS (381 ± 7, 384 ± 9 bpm) had resting tachycardia compared to the HS group (355 ± 9 bpm). The square root of the average of the squared differences between RR intervals were reduced in HD and HDS group compared to HC and HS groups (HC: 8 ± 0.9; HS: 10 ± 0.6; HD: 6 ± 0.4; HDS: 5 ± 0.6 msec). The pulse interval of the variance was lower in HD and HDS group compared to HC and HS groups (HC: 109.8 ± 13; HS: 109.2 ± 10; HD: 62.3 ± 3; HDS: 68.9 ± 9 ms2), and the variance in systolic blood pressure was lower in the HS group (55.7 ± 2.9 mmHg2) compared to HC (84.1 ± 7.7 mmHg2), and the HDS group showed lower values compared to HD (HD: 134.3 ± 11.1; HDS: 106.7 ± 13.1 mmHg2). Systolic and diastolic function was worse in HD group compared to the others. The coronary and renal blood flow in the DC group was worse compared to HC (HC Heart: 4.2 ± 0.6 HD: 1.4 ± 0.4; Renal- HC: 3.4 ± 0.6; HD: 1.8 ± 0.3 ml / min / g), and coronary vascular resistance was increased in the HD group compared to the others (HC: 51 ± 9; HS: 85 ± 15; HD: 289 ± 58; HDS: 83 ± 27 mm Hg / ml / min / kg). Renal vascular resistance higher in HD groups and HDS relative to HC and HS (HC: 76 ± 9; HS: 80 ± 19; HD: 166 ± 43; HDS: 232 ± 63 mm Hg / ml / min / kg). The HS group had lower lipid peroxidation compared to HC (HC: 0.29 ± 0.01; HS: 0.21 ± 0.02 ?mol/mg protein), the HDS group had lower protein oxidation that HS groups and HD (HS: 1.12 ± 0.05; HD: 1.14 ± 0.03; HDS: 0.98 ± 0.05 nmol/mg protein). The HD group had lower SOD that all (HC: 0.7 ± 0.02; HS: 0.7 ± 0.03; HD: 0.6 ± 0.04; HDS: 0.7 ± 0.03 USOD/mg protein), and TRAP was reduced in HD and HDS groups to the HC groups and HS (HC: 3.3 ± 0.3; HS: 2.8 ± 0.3; HD: 1.3 ± 0, 3; HDS: 1.7 ± 0.2 ?M Trolox). The HD group had an increase of hydrogen peroxide compared to HC (HC: 2.4 ± 0.4; HS: 5.4 ± 1.0; HD: 7.6 ± 1.9; HDS: 4.8 ± 1.1 ?M H2O2). Our results suggest that treatment with simvastatin with or without DSA was able to attenuate the autonomic dysfunction. However, DSA markedly attenuated autonomic benefits of treatment with simvastatin in this model of hypertension, reinforcing the role of pressoreceptor as a modulator of the pleiotropic effects of this drug.

Estudos mostraram que a sinvastatina pode promover a melhora na sensibilidade dos pressorreceptores, provavelmente por aumentar a descarga aferente frente aos mesmos níveis de pressão arterial. Neste trabalho avaliamos o efeito pleiotrópico da sinvastatina sobre a modulação autonômica cardiovascular, resistência vascular, função cardíaca e o estresse oxidativo em ratos espontaneamente hipertensos (SHR) submetidos ou não a desnervação sinoaórtica (DSA) com a idéia de quantificar a participação dos aferentes barorreceptores nessa resposta. Ratos machos SHR foram divididos em 4 grupos (n=8 cada grupo): controle hipertenso (HC), hipertenso tratado com sinvastatina (HS), hipertenso desnervado (HD) e hipertenso desnervado tratado com sinvastatina (HDS). Os grupos HD e HDS foram submetidos à cirurgia de DSA. Os grupos HS e HDS foram tratados durante 5 semanas com sinvastatina na dose de 1mg/Kg/dia por via subcutânea através de uma bomba de liberação lenta (Alzet® mini-pump) a partir da 5ª semana de protocolo. Ao final do protocolo (10 semanas) foi realizada a avaliação do perfil lipídico, da pressão arterial (registro direto), da sensibilidade dos pressorreceptores, reatividade vascular, análise da modulação autonômica cardiovascular, função cardíaca e perfil oxidativo sistêmico. Testes estatísticos foram devidamente aplicados para comparação dos dados. Não houve diferença significativa no peso, pressão arterial, perfil lipídico e reatividade vascular entre os grupos, entretanto os grupos HD e HDS (381±7; 384±9 bpm) apresentaram taquicardia de repouso em relação ao grupo HS (355±9 bpm). A raiz quadrada da média do quadrado das diferenças entre intervalos RR estava reduzido no grupo HD e HDS em relação aos grupos HC e HS (HC:8±0,9; HS:10±0,6; HD:6±0,4; HDS:5±0,6 msec). A variância do intervalo de pulso estava menor no grupo HD e HDS em relação aos grupos HC e HS (HC: 109,8±13; HS:109,2±10; HD:62,3±3; HDS:68,9±9 ms2), e a variância da pressão arterial sistólica foi menor no grupo HS (55,7±2,9 mmHg2) em relação ao HC (84,1±7,7 mmHg2), e o grupo HDS apresentou menores valores em relação ao HD (HD:134,3±11,1; HDS:106,7±13,1 mmHg2). Função sistólica e diastólica estavam piores no grupo HD em relação aos demais. O fluxo coronariano e renal do grupo HD foi pior em relação ao HC (COR- HC:4,2±0,6 HD:1,4±0,4; REN- HC:3,4±0,6; HD:1,8±0,3 ml/min/g), e a resistência vascular coronariana estava aumentada no grupo HD em relação aos demais (HC:51±9; HS:85±15; HD:289±58; HDS:83±27 mmHg/mL/min/kg). A resistência vascular renal apresentou-se maior nos grupos HD e HDS em relação ao HC e HS (HC:76±9; HS:80±19; HD:166±43; HDS:232±63 mmHg/mL/min/kg). O grupo HS teve menor lipoperoxidação em relação ao HC (HC:0,29±0,01; HS:0,21±0,02 ?mol/mg proteína), o grupo HDS teve menor oxidação de proteínas que os grupos HS e HD (HS:1,12±0,05; HD:1,14±0,03; HDS:0,98±0,05 nmol/mg proteína). O grupo HD teve menor SOD que todos os grupos (HC: 0,7±0,02; HS:0,7±0,03; HD:0,6±0,04; HDS:0,7±0,03 USOD/mg proteína), e TRAP ficou reduzida nos grupos HD e HDS em relação aos grupos HC e HS (HC:3,3±0,3; HS: 2,8±0,3; HD:1,3±0,3; HDS:1,7±0,2 ?M de trolox). O grupo HD teve aumento de peróxido de hidrogênio em relação ao HC (HC:2,4±0,4; HS:5,4±1,0; HD:7,6±1,9; HDS:4,8±1,1 ?M H2O2). Nossos resultados sugerem que o tratamento com sinvastatina associado ou não à desnervação sinoaórtica foi capaz de atenuar a disfunção autonômica. Todavia, a desnervação sinoaórtica atenuou marcantemente os benefícios autonômicos do tratamento com sinvastatina neste modelo de hipertensão, reforçando o papel dos pressorreceptores como modulador dos efeitos pleiotrópicos deste fármaco.