Genética do angioedema hereditário: do diagnóstico molecular à caracterização clínica e genética da população brasileira

Abstract

Hereditary angioedema (HAE) is a rare autosomal dominant disease in which C1 inhibitor or coagulation factor XII codifying genes are affected, leading to the deregulation of plasma kallikrein-kinin system and increased bradykinin (BK) production. BK causes vasodilation and consequent sporadic localized angioedema without wheals episodes. The duration, severity and frequency of the attacks are widely variable even in kindred. However, there are only few studies concerning the genetic profile of different proteins involved in BK release pathway. The molecular diagnosis was performed by Sanger sequencing of SERPING1 and F12 from 321 Brazilian patients and their relatives. Seventy nine patients presented mutations in SERPING1 (47 women and 32 men), from 21 families, in a total of 19 mutations, 12 of them described for the first time in the literature (c.51+2T>C, c.97_115del19, c.195delG, c.553delG, c.686-1G>A, c.752T>C, c.776_782del7, c.1075_1089del15, c.1104delA, c.1369G>C, c.1376C>A and c.1480C>T). Sixty two patients presented specific mutations in F12 (49 women and 13 men) from 23 families, whereby a partial genetic characterization of HAE Brazilian population was achieved. Pathogenic mutations were absent in 69 symptomatic individuals distributed in 45 families classified as HAE-unknown. In order to search for genetic modulators of HAE symptoms, 15 genes related to BK release pathway were analyzed by nextgeneration sequencing in 87 subjects from different countries. Although no significant genotypephenotype association was found, a list with more than 200 alterations was identified, expanding our knowledge about variation in important genes for HAE pathophysiology and broadening perspectives for future studies.

O angioedema hereditário (AEH) é uma doença genética autossômica dominante na qual os genes codificadores do C1 inibidor ou fator XII podem ser afetados, gerando um desbalanço no sistema calicreína-cininas plasmático e produção excessiva de bradicinina (BK). A BK causa vasodilatação, levando os pacientes a episódios esporádicos e localizados de angioedema sem urticária, cuja duração, gravidade e frequência é bastante variável, mesmo entre familiares. Ainda assim, poucos estudos até o momento se propuseram a analisar o perfil genético de outras proteínas diretamente envolvidas na via de liberação da BK. Foi realizado o diagnóstico molecular do AEH, baseado no sequenciamento de SERPING1 e F12 pelo método de Sanger, de 321 pacientes e familiares brasileiros, sendo diagnosticados 79 pacientes portadores de mutação em SERPING1 (47 mulheres e 32 homens), distribuídos em 21 famílias, em um total de 19 alterações, das quais 12 foram descritas pela primeira vez na literatura (c.51+2T>C, c.97_115del19, c.195delG, c.553delG, c.686-1G>A, c.752T>C, c.776_782del7, c.1075_1089del15, c.1104delA, c.1369G>C, c.1376C>A e c.1480C>T). Mutações específicas no F12 foram encontradas em 62 pacientes (49 mulheres e 13 homens), distribuídos em 23 famílias, permitindo a caracterização genética de parte de nossa população com AEH. Não foram identificadas mutações patogênicas em 69 indivíduos sintomáticos (45 famílias) classificados como portadores de AEH idiopático. Análises por sequenciamento de nova geração nos permitiram avaliar 15 genes envolvidos na via de liberação da BK em busca de possíveis moduladores dos sintomas em 87 indivíduos de diferentes nacionalidades. Embora não tenha sido encontrada qualquer associação genótipo/fenótipo, uma lista de mais de duzentas alterações foi identificada, ampliando nosso conhecimento sobre modificações em genes importantes no AEH e passíveis de serem explorados experimentalmente em projetos futuros.