Monitorização plasmática dos níveis de bussulfano em pacientes submetidos a transplante de células hematopoiéticas

Monitorização plasmática dos níveis de bussulfano em pacientes submetidos a transplante de células hematopoiéticas

Author Esteves, Iracema Autor UNIFESP Google Scholar
Advisor Kerbauy, Fabio Rodrigues Kerbauy Autor UNIFESP Google Scholar
Institution Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Graduate program Medicina (Hematologia)
Abstract Introduction: Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) currently used to treat patients with hematologic and non-hematologic disorders. Busulfan (Bu) is a chemotherapy agent used in the conditioning regimen for transplantation. Therapeutic drug monitoring (TDM) of Bu with subsequent dose adjustments based on a target therapeutic concentration can change the outcomes of transplants in Brazil. Objectives: 1) To study the pharmacokinetics (Pk) of busulfan ?per oral? or intravenously prior to HSCT (test dose), assessing their impact on clinical outcomes after HSCT. 2) To estimate the impact of TDM in patients with acute leukemia undergoing HSCT, assessing acute and late clinical outcomes after HSCT. Patients and methods: We prospectively evaluated 216 patients undergoing HSCT who received P.O Bu (n=101) and IV Bu (n=115) with TDM. A historical control group of 55 patients who received P.O Bu without TDM was also analysed. For the 2 groups that performed TDM, we administered a single dose of Bu 15 days to 48 hours before HSCT: P.O Bu (1mg/Kg ) and IV Bu (32 mg/m2). Blood samples were collected during the test dose and in the 1st day of conditioning at different intervals after administration of Bu. After plasma extraction, quantitative analyzes were performed with High Performance Liquid Chromatography (HPLC) and the Pk were performed. Results: The mean age was 30 years old (range: 0.3- 74; SD: 20 Yo). 69% of patients had more than 16 years and 14.4 % between 2.1 and 10 years. The median follow-up was 245 days (8.2 months), 75 % had follow up longer than or equal to 91 days and 25 % had duration of more than 1.5 years (538 days) of follow-up. In the group IV Bu, we had more matched unrelated donor allogeneic (MUD) (52.2 %), while in the P.O Bu and retrospective group, we observed more matched related donor allogeneic (MRD): 54.5 % and 94.5 % respectively. In univariate and multivariate analysis, graft failure, sinusoidal obstructive syndrome (SOS) and relapse had an impact on mortality until D+100 after HSCT (p < 0.001). When we analysed the Pk of Bu, we found that the age group with the highest volume of distribution (Vd/F) was children with 0-2 years old in the P.O Bu and IV Bu. The area under the curve (AUC) had statistical difference in patients who received P.O Bu as well IV Bu older than 16 years old who submitted TDM with test dose and during the conditioning regimen. Patients who received P.O Bu the median of AUC in test dose was 1123 ?Mol.min (range: 545.7- 2328.9 ?Mol.min) and 4979.2 ?Mol.min (range: 3544-8320 ?Mol.min) in the 1st day of conditioning. For IV Bu, median test dose was 1162 ?Mol.min (range: 957.4- 2021 ?Mol.min) and 5538 ?Mol.min (range: 3102 - 8881.8 ?Mol.min) in the conditioning (p < 0.05). The test dose of Bu did not change the clinical outcomes in statistical form for the different formulations when compared to patients who never underwent TDM. However, in patients who received IV Bu and performed test dose, we observed that 72.7 % achieved the target AUC during conditioning (p=0.005). Patients with AML /MDS and ALL had higher incidence of SOS in group P.O Bu (19 %), compared with IV Bu group (9.5%). The median daily AUC of Bu received during conditioning was 4872 ?Mol.min, while the median daily AUC received by the group IV Bu was 5732 ?Mol.min. In risk analysis, SOS had an impact on mortality at 100 days after HSCT (p < 0.005). Conclusion: The test dose facilitates reaching target AUC on 1st day of conditioning for the IV Bu formulation. In patients with acute leukemias, SOS was an event that impacted on survival until D+100. Further studies are needed in order to manage acute and chronic toxicities after HSCT. However, it is known that TDM is imperative in our daily practice with goals to reduce toxicity and improve outcomes facing other international centers.

Introdução: Transplante de células hematopoiéticas (TCH) é indicado para pacientes com patologias hematológicas e não hematológicas. O bussulfano (Bu) é um quimioterápico utilizado no regime de condicionamento. A monitorização fármaco-terapêutica (MFT) do Bu com ajustes subsequentes de doses baseados em uma concentração terapêutica alvo pré-definida pode mudar os resultados de transplantes no Brasil. Objetivos: 1) Estudar a farmacocinética de bussulfano através da administração de uma dose oral ou endovenosa previamente ao TCH (dose teste pré TCH), avaliando seu impacto nos desfechos clínicos pós TCH. 2) Avaliar, prospectivamente, o impacto da monitorização fármaco-terapêutica de bussulfano plasmático em pacientes com leucemias agudas submetidos à TCH, avaliando os desfechos clínicos agudos e crônicos pós TCH. Pacientes e metodologia: Avaliamos prospectivamente 216 pacientes submetidos à TCH que receberam Bu VO (n=101) e Bu EV (n=115) com MFT. Acompanhamos retrospectivamente 55 pacientes que receberam Bu VO sem monitorização plasmática. Para os 2 grupos que realizaram MFT, administramos dose única de Bu de 15 dias a 48 horas pré TCH para Bu VO (1mg/Kg) e Bu EV (32 mg/m2). As amostras de sangue foram coletadas durante o teste e/ou no 1º dia de condicionamento em diversos tempos após administração do Bu. Após extração plasmática, as análises quantitativas de Bu foram realizadas por técnica de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC: High Performance Liquid Chromatography) e os cálculos farmacocinéticos foram realizados. Resultados: A média de idade foi de 30 anos variando de 0,3 a 74 anos (desvio padrão de 20 anos), sendo que 69% tinham mais de 16 anos e 14,4% entre 2,1 e 10 anos. A mediana de seguimento foi 245 dias (8,2 meses), 75% tiveram tempo de seguimento maior ou igual há 91 dias e 25% tiveram tempo de seguimento maior que 1,5 ano (538 dias). Houve predomínio de TCH alogênico não aparentado no grupo Bu EV (52,2%), enquanto para Bu VO e retrospectivo, predominou-se o TCH alogênico aparentado nas proporções de 54,5% e 94,5% respectivamente. Nas análises univariadas e multivariadas, os eventos falha de enxertia, síndrome obstrutiva sinusoidal (SOS) e recidiva apresentaram impacto na mortalidade até D+100 pós TCH (p<0,001). Pela farmacocinética, observamos que o grupo etário com maior volume de distribuição (Vd/F) foi o de 0 a 2 anos de idade (tanto para Bu EV quanto Bu VO). A área sob a curva (ASC) teve diferença estatística tanto em pacientes que receberam Bu VO quanto Bu EV em pacientes acima de 16 anos que fizeram MFT com dose teste e no 1º dia do condicionamento. Para Bu VO a mediana da ASC na dose teste foi de 1123 ?Mol.min (545,7-2328,9) e de 4979,2 ?Mol.min (3544-8320) em 24 horas no 1º dia do condicionamento após correção baseada na DT pré TCH. Para o Bu EV, a mediana da dose teste foi de 1162 ?Mol.min (957,4-2021) e de 5538 ?Mol.min (3102-8881,8) em 24 horas no condicionamento (p<0,05). A realização de dose teste pré TCH não mudou os desfechos clínicos de forma estatística para as diferentes formulações quando comparamos aos pacientes que nunca realizaram MFT. Porém, em pacientes que receberam Bu EV e realizaram dose teste pré TCH, observamos que 72,7% atingiram a ASC alvo durante o condicionamento (p=0,005). Pacientes com leucemia mielóide aguda/SMD e leucemia linfóide aguda tiveram maior incidência de SOS no grupo Bu VO (19%), se comparado com grupo Bu EV (9,5%). A mediana de ASC de Bu recebida durante o condicionamento foi de 4872 ?Mol.min, enquanto a mediana de ASC recebida no grupo Bu EV foi de 5732 ?Mol.min. Na análise de riscos, a SOS teve impacto na mortalidade em 100 dias pós TCH (p<0,005). Conclusão: A dose teste pré TCH facilita atingir a ASC alvo no 1º dia do condicionamento para a formulação EV. Em pacientes com leucemias agudas, SOS foi um evento que impactou na sobrevida até D+100. Estudos são necessários a fim de se controlar as toxicidades agudas e crônicas pós TCH, porém, sabe-se que monitorização fármaco-terapêutica em TCH é indispensável em nossa prática diária com objetivos de se reduzir a toxicidade e melhorar os resultados diante de outros centros transplantadores internacionais.
Keywords busulfan
administration and dosage
stem cell transplantation hematopoietic
adverse effects
monitoring
bussulfano/administração e dosagem
transplante de células-tronco hematopoéticas/efeitos adversos
monitorização
Language Portuguese
Date 2014-07-30
Published in ESTEVES, Iracema. Monitorização plasmática dos níveis de bussulfano em pacientes submetidos a transplante de células hematopoiéticas. 2014. 201 f. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2014.
Research area Medicina
Knowledge area Ciências da saúde
Publisher Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Extent 201 p.
Origin https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=1752999
Access rights Closed access
Type Thesis
URI http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/46376

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