Avaliacao da concentracao serica do fator de crescimento do endotelio vascular e expressao de seus receptores em pacientes com leucemia linfocitica cronica

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Data
2011
Autores
Faria, Mariane Ferreira de [UNIFESP]
Orientadores
Tipo
Tese de doutorado
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Resumo
Introdução: Pacientes com leucemia linfocitica cronica (LLC) apresentam densidade microvascular aumentada na medula ossea e linfonodos. O VEGF (fator de crescimento do endotelio vascular) e um potente fator pro-angiogenico que regula o crescimento vascular via ativacao da familia de receptores do VEGF (VEGFR). Estudos mostram resultados controversos em relacao aos niveis sericos de VEGF e prognostico da doenca e, ainda, a correlacao entre VEGF e VEGFR nos linfocitos de LLC necessita ser esclarecida. Objetivos: Determinar a concentracao serica de VEGF e expressao do receptor VEGFR em linfocitos B de pacientes com LLC. Avaliar o impacto de ambos no prognostico e a correlacao entre o VEGF e seu receptor. Material e metodos: Foram estudados 41 pacientes com diagnostico de LLC sem tratamento previo, 26 (63%) eram do genero masculino. A idade mediana foi de 71 anos, variando de 52 a 88 anos. Foram ainda avaliados 14 voluntarios saudaveis (6 do genero masculino; idade mediana=54 anos, variacao: 32 a 79), como controles. O VEGF serico foi determinado pela tecnica de ELISA e o VEGFR foi avaliado em linfocitos B perifericos por citometria de fluxo, sendo os resultados expressos em intensidade media de fluorescencia (IMF). Amostras de RNA extraidas de celulas criopreservadas foram estudadas para o estado mutacional dos genes IgVH, atraves de PCR qualitativa e sequenciamento (ABL3130xl Genetic Analizer, Applied Biosystems), considerando-se mutado quando a homologia em relacao a sequencia germline era <98%. A mediana do tempo de seguimento foi de 29 meses. Resultados: A maioria dos pacientes encontrava-se em estagio precoce da doenca (Binet A, 71%; B 27% e C 2%), DHL foi &#8805;237 UI em 52,5%% e Beta 2 microglobulina &#8805;2,7 mg/dL em 53,8%. A expressao do CD38 foi positiva (>30%) em 41% dos casos e os genes IgVH eram mutados em 67%. Os valores de media e mediana do VEGFR em IMF dos individuos controle [(480,30±244,7 e 356 (variacao 222 a 1072), respectivamente, foram significantemente maiores que os valores encontrados em pacientes [(164,97±193,56; 74 (variacao 8 a 730)], respectivamente (p= 0,001). Nao foi observada diferenca na expressao do VEGFR entre os grupos de prognostico: estadiamento clinico (Binet A vs. B+C), expressao de CD38 (&#8805; 30% vs. <30%), &#946;2 microglobulina (elevado vs. baixo), DHL (elevado vs. baixo), linfocitose (&#8805;30 vs. <30) x109/L) , estado de mutacao dos genes IgVH ( M vs. NM). Com relacao ao VEGF serico, nao houve diferenca entre o valor mediano do VEGF entre pacientes [388 (65-1916) pg/mL] e controles [427,1 (155,2-1083,2) pg/mL]. Observou-se que pacientes Binet B+C tendem a apresentar nivel mais elevado de VEGF serico que Binet A. Alem disso, o nivel serico elevado de VEGF foi observado tambem naqueles que tinham alta linfocitose (&#8805; 30x109/L) (p=0,04) e DHL elevado (&#8805;237 UI) (p=0,04). Adicionalmente, 92% dos pacientes com nivel de VEGF <400pg/mL apresentaram maior sobrevida livre de progressao aos 3 anos (92%) em comparacao a 68% dos que tinham VEGF &#8805;400 pg/mL (p=0,03). Nao se observou diferenca estatistica em relacao ao estado de mutacao IgVH, expressao do CD38, &#946;2 microglobulina ou VEGFR, apesar de a maioria dos que tinham VEGF baixo serem CD38 negativos (55%) e IgVH M (77,8%). Conclusao: Niveis elevados de VEGF estao associados a maior risco de progressao de doenca em pacientes com LLC. A relacao com outros fatores de prognostico, assim como entre a expressao de VEGF e VEGFR devem ser melhor investigadas com maior casuistica para a compreensao da fisiopatologia dessa doenca
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São Paulo: [s.n.], 2011. 102 p.
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