Análise de polimorfismos nos genes TNF, IL6, IFNG, TGFB1, IL10, CD14, TLR4, TLR7, TLR8, ADRB2 e FLG em crianças e adolescentes asmáticos brasileiros e seus pais: associação com a suscetibilidade a desenvolver asma e fenótipos clínicos relacionados

Abstract

Objetivos: A asma e uma doenca com multiplos fatores geneticos e ambientais, que levam a apresentacao de fenotipos clinicos distintos, o que permite a estratificacao de pacientes segundo atopia, nivel serico de IgE total e especifica, presenca de comorbidades e resposta a broncodilatador. Outros estudos populacionais mostraram a relacao entre polimorfismos de genes e a ocorrencia de asma. Nosso objetivo neste estudo foi avaliar a associacao de dezesseis polimorfismos de onze genes ja descritos na literatura e asma, em seus diversos fenotipos clinicos, em criancas e adolescentes brasileiros asmaticos. Metodos: Dezesseis single nucleotide polymorphisms (SNPs) de onze genes (TNF, TGFB1, IL10, IL6, IFNG, CD14, TLR4, TLR7, TLR8, FLG, ADRB2) foram genotipados em 944 individuos, divididos em 311 familias (322 casos [pacientes] e 622 controles [pais]). Analise de associacao (TDT) entre polimorfismos e asma e quanto ao fenotipo de producao de IgE total e especifica foram executadas em modelo de estudo populacional familiar. Os pacientes foram avaliados segundo o somatorio da producao de IgE especifica e estratificados como alto ou baixo produtores adotando-se a media geometrica como corte. De forma semelhante foram estratificados quanto a apresentacao de dermatite atopica e quanto a resposta ao broncodilatador avaliado por prova de funcao pulmonar. Nestes tres momentos, foi adotado modelo de estudo populacional caso-controle. Em todas as fases, os grupos foram verificados para Equilibrio de Hardy-Weinberg e analise de estratificacao por raca foi feita para avaliar a replicacao dos dados nas populacoes branca e parda. Os programas PLINK, Haploview, GraphPad Prism e R foram usados para analise dos dados. Resultados: Para analise de TDT, dos dezesseis SNPs estudados, tres alelos mostraram-se preferencialmente nao transmitidos aos individuos afetados por asma, TNF-308A (rs1800629, OR=0,5; p=0,0031), IL6-174C (rs1800795, OR=0,35; p=1,87exp-7) e TGFB1+915C (rs1800471, OR=0,11; p=1,34exp-8). Apos estratificacao por etnia, os mesmos SNPs mostraram-se significantes na populacao branca. Na populacao parda afetada, TNF-308A nao se mostrou significantemente associado a asma. Quando avaliados para o fenotipo de atopia, associacao foi observada com os polimorfismos rs179008 (TLR7) e rs2407992 (TLR8). Na estratificacao por dermatite atopica, rs61816761 (FLG) associou-se ao quadro de dermatite atopica, conferindo risco 4,5 maior de apresentacao desta nos individuos carreadores do alelo polimorfico, enquanto a avaliacao de melhor resposta ao broncodilatador foi associada aos polimorfismos ADRB2 rs1042713 (Arg16Gly) e ADRB2 rs1042714 (Gln27Glu), todos os achados replicados apos correcao para genero e etnia. Conclusoes: A asma e uma doenca multifenotipica. Sua apresentacao variada permitiu neste estudo que os pacientes fossem agrupados de formas distintas de modo a analisar associacao dos polimorfismos e as caracteristicas de interesse, seja em modelo de estudo populacional familiar, seja em caso-controle, conseguindo determinar fatores de influencia hereditarias associados particularmente nesta populacao, bem como confirmar achados ja descritos na literatura para os fenotipos clinicos de atopia, dermatite atopica e resposta ao broncodilatador.