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dc.contributor.advisorJasiulionis, Miriam Galvonas [UNIFESP]
dc.contributor.authorDe Souza, Camila Ferreira [UNIFESP]
dc.date.accessioned2015-12-06T23:46:18Z
dc.date.available2015-12-06T23:46:18Z
dc.date.issued2013
dc.identifier.citationSão Paulo: [s.n.], 2013. 164 p.
dc.identifier.urihttp://repositorio.unifesp.br/handle/11600/22868
dc.description.abstractObjetivo: Caracterizar os perfis transcricionais globais das linhagens murinas melan-a, 4C, 4C11- e 4C11+, que representam lesoes melanociticas em estagios fenotipicos distintos. Metodos: A metodologia de microarray foi utilizada para a identificacao dos genes diferencialmente expressos em cada transicao associada a transformacao maligna dos melanocitos melan-a: de melan-a para 4C, 4C para 4C11-, e 4C11- para 4C11+. Analises de BioInformática foram aplicadas para determinar se as proteinas codificadas pelos genes identificados como diferencialmente expressos estavam inseridas em vias de sinalizacao conhecidas. Candidatos a genes supressores de tumor responsivos ao tratamento das linhagens murinas com 5-Aza-2`-desoxicitidina (5AzaCdR; Decitabina) foram identificados em estagios especificos da progressao do melanoma. Tecnicas de BioInformática e de Biologia Celular e Molecular, alem do tratamento de linhagens de melanoma metastatico com os compostos quimicos tricostatina A (TSA) e vemurafenibe/PLX4032 foram utilizados para caracterizar o significado biologico de alteracoes na via de sinalizacao tendo a proteina MITF-M como eixo central, na progressao de melanomas nas especies murina e humana. Resultados: Melanocitos pre-malignos e melanomas metastaticos compartilharam alteracoes em vias de sinalizacao, incluindo aquelas mediadas por TGF- e caderina. O fenotipo metastatico caracterizou-se pela desregulacao de transcritos que foram inseridos em dezesseis vias de sinalizacao estagio-especifico. Alteracoes na expressao genica de HSPB1 e SERPINE1 coexistiram em melanocitos pre-malignos, melanomas nao metastaticos e melanomas metastaticos com menor grau de agressividade clinica, configurando uma pequena assinatura molecular que pode ser explorada na avaliacao de risco para a doenca metastatica. Estes genes mostraram-se responsivos a 5AzaCdR, configurando candidatos a genes supressores de tumor na linhagem melanocitica. Concordante com estes achados, alteracoes dinamicas na expressao de componentes da maquinaria epigenetica foram detectadas ao longo da transformacao maligna dos melanocitos melan-a. Melanocitos primarios humanos exibiram alteracoes morfologicas e na expressao de genes associados a biologia de melanocitos, resposta a terapia do cancer e genes que modulam parametros do processo carcinogenico, sugerindo que a plasticidade epigenetica pode configurar um biomarcador na etiopatologia de melanomas. Nesta linha de evidencia, Mitf, considerado o regulador principal da especificacao da linhagem melanocitica, apresentou responsividade diferencial aos compostos epigeneticos, dependendo do estagio da progressao tumoral. O tratamento com TSA culminou com a repressao da proteina Mitf-M, o que se correlacionou com a diminuicao na expressao de genes alvos de Mitf com funcao oncogenica em melanomas. Os genes Cdk2, Dct, Dicer1, Hif1, Met, Mlana e Serpine1 foram identificados como alvos diretos de Mitf no fenotipo metastatico, em nosso modelo experimental. De relevancia biologica para o entendimento da fisiopatologia de melanomas, o silenciamento da proteina Mitf modulou o aumento e a diminuicao, respectivamente, dos genes Braf e Gsk3, sugerindo um mecanismo regulatorio de retroalimentacao ou que essas proteinas podem atuar como efetoras de Mitf em melanomas metastaticos. A regulacao epigenetica dos genes BRAF e MET e da proteina MITF-M foi demonstrada. Por fim, foram identificados novos alvos responsivos, indiretamente, ao tratamento com vemurafenibe em melanomas metastaticos, incluindo os transcritos CDK2, MET e SERPINE1 e a isoforma M da proteina MITF. Conclusao: Estes achados apontam para novos horizontes no tratamento do melanoma metastaticopt
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
dc.format.extent164 p.
dc.language.isopor
dc.publisherUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
dc.rightsAcesso restrito
dc.subjectMelanomapt
dc.subjectGenéticapt
dc.subjectBiomarcadores Farmacológicospt
dc.subjectFator de Transcrição Associado à Microftalmia/metabolismopt
dc.subjectMetástase Neoplásicapt
dc.subjectEpigênese Genética/efeitos de drogaspt
dc.titleAssinaturas moleculares da progressão do melanoma.pt
dc.title.alternativeMolecular signatures of melanoma progressionen
dc.typeTese de doutorado
dc.contributor.institutionUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
dc.identifier.fileepm-3112209020064.pdf
dc.description.sourceBV UNIFESP: Teses e dissertações
unifesp.campusSão Paulo, Escola Paulista de Medicina (EPM)pt
unifesp.graduateProgramFarmacologia – São Paulo
unifesp.graduateProgramFarmacologia


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