Envolvimento do Sistema Endocanabinóide na fisiopatologia e tratamento da Esquizofrenia: a Linhagem SHR como Modelo Experimental

Abstract

Achados farmacologicos e neuroquimicos indicam a participacao do sistema endocanabinoide na fisiopatologia da esquizofrenia. Verificamos em nosso laboratorio que a linhagem de ratos SHR apresenta alteracoes comportamentais que sao especificamente revertidas por antipsicoticos e potencializadas por manipulacoes æpro-esquizofrenicasÆ. Esses resultados sugerem que essa linhagem possa ser util para o estudo de diversos aspectos da esquizofrenia e do efeito de drogas com propriedades antipsicoticas. Os objetivos deste estudo foram: 1) avaliar a densidade de receptores CB1 em regioes cerebrais relacionadas a esquizofrenia, 2) avaliar os efeitos do WIN55-212,2 (agonista canabinoide direto), do rimonabanto (antagonista CB1), do AM404 (inibidor da recaptacao de anandamida) e do canabidiol (um composto derivado da Canabis sativa com propriedades antipsicoticas), sobre os deficits na tarefa de medo condicionado ao contexto (MCC u que mimetiza os prejuizos no entendimento de contexto emocionais) e no teste de inibicao pre-pulso (PPI u que mimetiza os prejuizos no funcionamento do filtro sensoriomotor) apresentados pela linhagem SHR em relacao a linhagem controle Wistar. Os animais da linhagem SHR apresentam um aumento significativo da densidade de receptores CB1 no cortex pre-limbico, cortex cingulado anterior e sub-regiao CA3 do hipocampo em relacao aos animais controle. A administracao de 1 mg/kg de WIN55212,2 reverteu o deficit de PPI presente na linhagem SHR. Em relacao a tarefa de MCC, esse farmaco produziu um efeito bifasico no tempo de congelamento, em ambas as linhagens, de acordo com as doses administradas (doses menores aumentaram o tempo de congelamento e doses maiores diminuiram essa resposta). O antagonista CB1, rimonabanto, reverteu o deficit de MCC da linhagem SHR (3 mg/kg), porem, potencializou o deficit de PPI presente nessa linhagem (0,75 mg/kg). Paralelamente, a menor dose de AM404 (1 mg/kg) reverteu o deficit de MCC na linhagem SHR, enquanto que a maior dose (10 mg/kg) prejudicou o desempenho da linhagem Wistar nessa tarefa. A administracao de AM404 nao alterou a resposta de PPI em ambas as linhagens. Por fim, o canabidiol foi capaz de reverter os deficit na tarefa de MCC (1mg/kg) e na resposta de PPI (30 e 60 mg/kg) na linhagem SHR e todas as doses testadas diminuiram o tempo de congelamento da linhagem Wistar. Nossos dados reforcam a participacao do sistema endocanabinoide na fisiopatologia da esquizofrenia e sugerem que manipulacoes nesse sistema podem ser beneficas para o tratamento dos prejuizos nos processamentos de informacao e de emocao relacionados a esquizofrenia. Por fim, nossos dados reforcam o potencial de utilizacao da linhagem SHR como modelo animal para o estudo de diversos aspectos relacionados a essa doenca