Estudo do papel da proteína p53 no corpo estriado de ratos jovens e senescentes
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Data
2012
Autores
Ureshino, Rodrigo Portes [UNIFESP]
Orientadores
Smaili, Soraya Soubhi [UNIFESP]
Tipo
Tese de doutorado
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Resumo
O envelhecimento e um processo multi-fatorial associado a deficits funcionais, sendo que o cerebro e um dos orgaos com maior susceptibilidade a doencas cronico-degenerativas. O entendimento dos mecanismos moleculares do envelhecimento cerebral e importante para a busca de novas estrategias para se evitar ou tratar de maneira mais eficaz as doencas neurodegenerativas, como a doenca de Parkinson, que acomete a via nigroestriatal. Dados anteriores do nosso laboratorio demonstraram que, no corpo estriado de animais senescentes, ha um aumento do numero de celulas apoptoticas, associado ao aumento na expressao genica da proteina pro-apoptotica Bax. A expressao de bax pode ser ativada pelo fator de transcricao p53 apos um dano irreversivel no DNA, o que amplifica o sinal de apoptose pela via intrinseca. Alem disso, ha evidencias de que, no envelhecimento do sistema nervoso central, ocorrem alteracoes na homeostase do calcio (Ca2+) e na sinalizacao glutamatergica, o que pode contribuir para a ocorrencia da morte celular por apoptose. No presente trabalho foi proposto o estudo de alteracoes moleculares consequentes do processo de envelhecimento em fatias de cerebro de ratos contendo o corpo estriado. O objetivo do trabalho foi estudar, em fatias cerebrais cotendo o corpo estriado, alteracoes subcelulares decorrentes da modulacao da proteina p53, considerando a sinalizacao de Ca2+, fisiologia mitocondrial, expressao de proteinas apoptoticas e viabilidade do tecido, em condicoes de estimulacao fisiologica e excitotoxica. Inicialmente foi feito um estudo molecular em corpo estriado isolado e em fatias cerebrais. Posteriormente, realizou-se o estudo das alteracoes subcelulares provocadas pela ativacao (pela exposicao a luz UV) ou inibicao (com o uso de pifithrin a e pifithrin m) de p53, na ausencia e presenca de estimulacao. Os dados mostraram que a exposicao a luz UV promove uma elevacao do Ca2+citosolico em de neuronios de projecao do corpo estriado de animais senescentes, quando comparados aos jovens, apos um estimulo fisiologico. Alem disso, constatou-se que essa irradiacao do tecido interfere com o tamponamento de Ca2+ mitocondrial, promovendo uma diminuicao de Ca2+ mitocondrial no grupo jovem e aumento nos animais senescentes, em relacao aos controles dos respectivos grupos. A proteina p53 pode modular indiretamente a respiracao mitocondrial, dado que esta e fundamental para a resistencia do tecido a um insulto excitotoxico prolongado. Portanto, os achados deste trabalho indicam que a modulacao das funcoes transcricionais e nao transcricionais da proteina p53 podem estar relacionadas a vulnerabilidade do corpo estriado de animais senescentes frente a um insulto excitotoxico, podendo assim contribuir para a diminuicao da funcao observada no processo de envelhecimento
Descrição
Citação
São Paulo: [s.n.], 2012. 151 p.