Controle de qualidade e relação estrutura-função de heparinas e derivados.

Abstract

O ano de 2007 foi marcado pelo aumento de respostas adversas em decorrencia do uso da heparina, levando a um recall mundial de lotes potencialmente afetados em 2008. Metodos analiticos foram desenvolvidos para deteccao de impurezas em preparacoes de heparina, no entanto, muitos deles sao caros e dependem de instrumentacao com acessibilidade limitada. Focando em abordagens de baixo custo, rapidos e confiaveis para deteccao e identificacao de contaminantes em preparacoes de heparina, varios metodos baseados em tecnicas espectroscopicas combinadas a analises matematicas foram desenvolvidas na presente tese. Tais abordagens se mostraram sensiveis na determinacao da pureza e seguranca de preparacoes de heparina, bem como na identificacao de seus possiveis contaminantes, sem recorrer a experimentos de RMN demorados, caros e complicados. Alem disto, estudos da correlacao entre a estrutura e funcao de preparacoes de heparina tambem foram objeto de estudo da presente tese. Primeiramente, cinco versoes de enoxaparina, atualmente utilizadas no Brasil, tiveram suas caracteristicas estruturais e farmacologicas investigadas. Apesar de apresentar estruturas compativeis, os compostos testados se mostraram distintos em termos de atividade biologica. Por fim, foi demonstrado que pequenas diferencas na sequencia de heparinas de baixo peso molecular nao influenciam a capacidade de tais drogas de modular a cascata de coagulacao e de interagir com a AT sugerindo um certo grau de redundancia entre o padrao de sulfatacao, conformacao e bioatividade